Побочные эффекты вальпроевая кислота


польза, вред, противопоказания и инструкция

На чтение 11 мин. Опубликовано

Вальпроевая кислота (Депакот) – это противосудорожное средство, используемое уже почти пятьдесят лет. Она также используется для лечения биполярного расстройства, шизофрении и мигрени. Но может вызывать целый ряд побочных эффектов, начиная от тошноты и заканчивая поражением печени. В данной статье мы подробно рассмотрим, что представляет из себя данный препарат, какие эффекты оказывает на организм, в чем его плюсы и минусы.

Что такое Вальпроевая кислота?

Вальпроевая кислота (ВК) – это жирная кислота, созданная американскими химиками в 1881 году и используемая в качестве промышленного и фармацевтического растворителя. В качестве растворителя она использовалась до 1963 года. Именно тогда, один французский ученый проводил опыты с Келлином (khellin), растительным противосудорожным средством. В качестве растворителя препарата он использовал вальпроевую кислоту. И к его удивлению и счастливому стечению обстоятельств, он обнаружил, что данная кислота, сама по себе является противосудорожным средством.

Как только было обнаружено, что вальпроевая кислота уменьшает судороги, ученые начали проверять ее на наличие других эффектов. С этого момента ее стали использовать не только в качестве лечения судорог, но и для депрессии, мании и мигреней. Как и используют по сей день. [R]

В дженериках вальпроевую кислоту также называют дивалпроекс натрия, вальпроат, натрий вальпроат и вальпроат полунатрий. Основные же торговые марки — Депакот (Depakote), Depakene, Epilim, Epival.

Как работает Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота является мощным противосудорожным и противоэпилептическим препаратом, который также эффективен для уменьшения головных болей при мигрени, а также для лечения различных психических расстройств.

Она достигает своих результатов с помощью множества различных механизмов: [R, R, R]

  • Повышает уровень ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Это основной тормозной нейротрансмиттер организма. Именно ГАМК отвечает за спокойное и расслабленное состояние. Подробнее про ГАМК>>>
  • Снижает чрезмерную коммуникацию между нейронами. Происходит это за счет блокировки натриевых и кальциево-ионных каналов мозга, генерирующих напряжение. Такое напряжение является распространенным триггером при припадках.
  • Защищает мозг и способствует росту новых нервных клеток. Происходит опять из-за блокирования. Только на этот раз ферментов, которые изменяют активность генов — Деацетилазы гистонов. [R]
  • Эти ферменты также способствуют распространению раковых клеток. Следовательно, вальпроевая кислота может быть полезна при лечении рака. Ниже мы про это поговорим. [R]

Полезные свойства

Вальпроевая кислота уменьшает судороги и помогает при эпилепсии

Эпилепсия в детском возрасте обычно лечится с помощью этосуксимида, вальпроевой кислоты или ламотриджина. Для выявления сильнейшего в 2010 году было проведено исследование. Участвовали 453 ребенка с эпилепсией. Их разделили случайным образом на 3 группы. И начали исследование на протяжении 16 недель. Выяснилось, что наиболее эффективными являются этосуксимид и вальпроевая кислота. Ламотриджин слабее. Правда этосуксимид имеет меньше побочных эффектов. [R]

Предотвращает мигрень

Согласно проведенным исследованиям, вальпроевая кислота может выступать в качество отличного профилактического средства против мигрени. Благодаря своим ГАМК-эргическим эффектам, она снижает частоту и интенсивность приступов. Начальная эффективная доза при мигрени составляет 250 мг/сут. При необходимости можно увеличить до 600 мг/сут. Более высокие дозировки не показали значимое повышение эффективности. [R, R]

Уменьшает беспокойство

Начиная с конца 20-го века (момента открытия психоневрологических свойств), вальпроевая кислота использовалась для снижения приступов паники. Происходит данный эффект также из-за ГАМК-эргической активности препарата. Успокаивающие свойства сравнимы с бензодиазепинами. Вот только вальпроевая кислота не обладает характерными для них транквилизирующими свойствами (сонливость, атаксия, миорелаксация). Существует целый ряд исследования, которые доказывает эффективность данной кислоты против панических расстройств. [R, R, R, R]

Помогает при депрессии

Одно исследование 33 пациентов с депрессией показало, что вальпроевая кислота помогает снизить негативные симптомы у 86% наблюдаемых. Эффект заметен уже на 4-ой неделе, а полностью наблюдается после 8-ми недельного лечения. [R]

В другом исследовании принимали участие уже люди с устойчивой к лечению депрессией. Тут вальпроевая кислота выступала в качестве дополнительного лечения. Так как предыдущая терапия с использованием только антидепрессантов закончилась неудачей. В результате выяснилось, что совместное использование антидепрессантов и данной кислоты обеспечивает существенное клиническое улучшение симптомов и поддерживает нормальное состояние в течение длительного периода. [R]

Помогает при биполярном расстройстве

Биполярное расстройство характеризуется неконтролируемыми колебаниями настроения, обычно от депрессивного состояния до мании или гипомании.

В течение многих лет литий был единственным стабилизатором настроения, и он остается препаратом первой линии в профилактическом лечении биполярного расстройства. Однако, по оценкам, от 20% до 40% пациентов не адекватно реагируют на литий. Плюс он вызывает много побочных эффектов. Поэтому было решено найти если не замену, то хотя бы поддерживающее средство при стандартном лечении данного расстройства. Для этого исследовали вальпроевую кислоту.

Согласно проведенным исследованиям, вальпроевая кислота:

  • Уменьшает депрессивные симптомы у людей с острым биполярным расстройством. [R]
  • Поддерживает нормальное психическое состояние в состоянии ремиссии. [R]

Однако, проведенный мета-анализ показал, что хоть вальпроевая кислота довольно хорошо справляется с депрессивными и маниакальными симптомами при биполярном расстройстве, Галоперидол является более эффективным средством. [R]

Другие полезные свойства

Уменьшает симптомы шизофрении

Согласно мета-анализу, вальпроевая кислота уменьшает симптомы шизофрении при добавлении к общему лечению (антипсихотические препараты, такие как галоперидол). Эффект был наиболее сильным, если принимать ее кратковременно (четыре недели). [R]

Улучшает шизоаффективное расстройство

Шизоаффективное расстройство тесно связано с шизофренией, но включает симптомы депрессии и мании в дополнение к общим симптомам. Вальпроевая кислота в данном случае оказалось более эффективным решением, нежели стандартное лечение (карбамазепин и литий). Она уменьшает интенсивность и продолжительность симптомов. [R]

Помогает при раке

Общей проблемой в лечении рака является то, что опухолевые клетки могут иногда развивать устойчивость к противораковым лекарственным средствам, уменьшая их эффекты с течением времени. Однако, вальпроевая кислота может повторно повышать чувствительность некоторых опухолей к противораковым препаратам, к которым ранее они были устойчивы. [R]

Улучшает деменцию, связанную с ВИЧ

Хотя вирус ВИЧ в первую очередь известен своими воздействиями на иммунную систему, ВИЧ-инфекция может также вызывать когнитивные нарушения по мере прогрессирования заболевания в СПИД. Вальпроевая кислота не предотвращает ВИЧ-инфекцию и не снижает способность вируса распространяться в организме. Однако, она улучшает умственную деятельность при данной инфекции. [R]

Побочные эффекты

Вальпроевая кислота может вызывать ряд краткосрочных и долгосрочных негативных эффектов.

Наиболее распространенные краткосрочные побочные эффекты:

Тошнота.
Рвота.
Выпадение волос (алопеция).
Головокружение.
Дрожь (тремор).

Долгосрочные побочные эффекты:

  • Легкие синяки.
  • Повреждение печени.
  • Повышение веса, ожирение.
  • Выпадение волос.
  • Диабет.
  • Синдром поликистозных яичников.
  • Метаболический синдром.
  • Панкреатит.
  • Паркинсонизм.
  • Слабоумие.

Побочные эффекты, характерные для детей:

Чрезмерная потребность во сне (увеличение продолжительности сна).
Гипотиреоз.
Синдром Фанкони (расстройство, которое нарушает способность почек поглощать необходимые питательные вещества).

Абстинентный синдром

Если резко прекратить прием вальпроевой кислоты, то может возникнуть синдром отмены и соответствующие симптомы [R]:

  • Раздраженность, беспокойство.
  • Проблемы с концентрацией и путаница.
  • Депрессия.
  • Головокружение и усталость.
  • Бессонница и головная боль.
  • Перепады настроения.
  • Суицидальные мысли.

Как долго длится синдром отмены?

В большинстве случаев симптомы абстиненции должны постепенно уменьшаться в течение пары недель или месяца. Период полувыведения препарата составляет от 9 до 16 часов, поэтому сам препарат будет полностью удален из вашей системы в течение 2 дней. Хотя лекарство будет выведено из вашего организма в относительно короткие сроки, это не означает, что вы не почувствуете отмены после второго дня. В зависимости от того, как долго вы принимали это лекарство, нервной системе может потребоваться относительно длительный период, чтобы приспособиться к работе без препарата.

Вальпроевая кислота — передозировка

Когда вальпроевая кислота попадает в организм, она связывается с белками в крови, что затрудняет ее выведение организмом. Это облегчает накопление вальпроевой кислоты в крови, что может привести к случайным передозировкам. Важно следить за уровнем вальпроевой кислоты в крови, особенно людям, которые принимают ее регулярно или в течение длительного времени.

Симптомы передозировки широко варьируются и могут включать:

  • Замедление или остановка дыхания (угнетение дыхания).
  • Низкое кровяное давление.
  • Быстрый пульс (тахикардия).
  • Лихорадка.
  • Сонливость/усталость.
  • Тошнота и рвота.
  • Понос.
  • Сужение зрачков.
  • Волнение.
  • Треморы.
  • Мышечное напряжение.
  • Отек головного мозга.
  • Кома.

Вальпроевая кислота — противопоказания

Беременность

Вальпроевая кислота вызывает врожденные дефекты, и ее следует избегать во время беременности. Некоторые исследования показывают, что использование вальпроевой кислоты связано с повышенным в 10-20 раз риском нейронных деформаций у развивающихся детей, таких как бифида позвоночника и миелоцеле (выступы спинного мозга из-за неполного формирования позвоночника). Другие потенциальные врожденные дефекты включают аномалии сердца, мочи, половых органов и костей, причем более высокие дозы вызывают больше дефектов. [R, R]

Заболевание печени

Вальпроевая кислота расщепляется в печени, поэтому людям с заболеваниями печени следует быть особенно осторожными с ее уровнем в организме. Поврежденная печень менее эффективна при расщеплении лекарств, что означает, что люди с заболеваниями печени имеют повышенный риск передозировки вальпроевой кислоты, даже в дозах, безопасных для других людей. [R]

Нарушения цикла мочевины

Это редкие генетические заболевания, которые заставляют организм неправильно расщеплять белки. Что приводит к накоплению аммиака в крови и может вызвать опухание мозга. Это проявляется следующими симптомами, варьирующимся от тошноты и галлюцинаций до комы. Известно, что вальпроевая кислота вмешивается в цикл мочевины, поэтому людям с данными заболеваниями следует избегать ее приема. [R]

Митохондриальные расстройства

Митохондрии – это энергетические машины каждой клетки вашего тела. Генетические дефекты могут препятствовать их нормальному функционированию, нарушая широкий спектр клеточных функций. Это вызывает ряд проблем, включая глухоту, слепоту и судороги. Поскольку это мешает метаболизму печени, пациентам с митохондриальными нарушениями следует избегать вальпроевой кислоты, так как это может усугубить судороги и вызвать острую печеночную недостаточность. [R]

Аллергия и лекарственная гиперчувствительность

Люди, страдающие аллергией или повышенной чувствительностью к определенным лекарствам, должны соблюдать осторожность при приеме Вальпроевой кислоты. Многие случаи показывают, что это может вызывать другие аллергии и чувствительность к лекарствам («перекрестные реакции»).

Примеры лекарств, которые могут вызывать негативные реакции в сочетании с вальпроевой кислотой [R, R]:

  • Трициклические антидепрессанты (доксепин, венлафаксин, и амитриптилин).
  • Ламотриджин (стабилизатор настроения).
  • Оланзапин (антипсихотический препарат).
  • Аспирин.
  • Антибиотики (меропенем).
  • Противоэпилептические (ламотриджин, леветирацетам и фенитоин).
  • Нейролептики (кветиапин, рисперидон).

Опасно

Совместный прием вальпроевой кислоты и антибиотиков из класса Карбапенемы может привести к судорогам даже у здоровых людей. Прием этих препаратов вместе может привести к быстрому снижению уровня вальпроевой кислоты. Поскольку вальпроевая кислота обычно снижает активность нейронов в головном мозге, внезапное падение уровня вальпроевой кислоты может привести к тому, что мозг внезапно станет гиперактивным, что может привести к судорогам. [R]
Гиперчувствительность к вальпроевой кислоте

Может вызвать следующие реакции [R, R, R, R]:

  • Снижение иммунитета.
  • Снижение свертываемости крови.
  • Воспаление кровеносных сосудов.
  • Дерматит.
  • Воспаление горла.
  • Увеличение лимфатических узлов
  • Покраснение глаз.
  • Псориазоподобные высыпания.
  • Лихорадка.
  • Воспаление мозга (обратимая энцефалопатия).
  • Тяжелая печеночная недостаточность.
  • Синдром полиорганной дисфункции (воспалительная реакция всего тела, которая повреждает внутренние органы).
  • Синдром Стивена-Джонсона (серьезное заболевание кожи и слизистой оболочки, которое вызывает широко распространенную боль, сыпь и лихорадку и требует госпитализации).
Алкоголь и вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота и алкоголь разрушаются печенью. Их совместный прием может привести к перегрузке печени, вызывая повреждение печени и приводя к накоплению токсинов и препарата до опасных уровней в организме. Такое сочетание вызовет следующие эффекты:

  • Сонливость.
  • Неугомонность.
  • Головокружение.
  • Потеря аппетита.
  • Боль в суставах и мышцах.
  • Депрессия.

Инструкция по применению и дозировка

Вальпроевая кислота выпускается в различных формах, включая таблетки, таблетки с пролонгированным высвобождением и капсулы с отсроченным высвобождением. Таблетки с нормальным высвобождением выпускаются в дозах 125, 250 и 500 мг.

Дозирование для вальпроевой кислоты индивидуально и требует титрования — начиная с низкой и постепенно увеличивая дозу, пока не будет достигнут оптимальный ответ или уровень в крови. Дозы также могут быть ограничены побочными эффектами.

Начальная дозировка [R]:

  • Мания: Начинать с 750 мг в день (в разделенных дозах), увеличивая дозировку как можно быстрее.
  • Сложные частичные припадки: Начинать с 10-15 мг/кг в день, постепенно повышая с интервалом в 1 неделю.
  • Абсанс: Начинать с 15 мг/кг ежедневно, постепенно повышая с интервалом в 1 неделю.
  • Мигрень: Начинать с 250 мг дважды в день, а затем можно увеличить до 1000 мг в день.

Однако дозировка может варьироваться в зависимости от лекарственной формы, взаимодействия препаратов и возраста.

Заключение

Вальпроевая кислота – это хорошо изученное и проверенное временем лекарство. Принимать его надо строго по назначению и только по указанию врача. В противном случае, последствия могут быть очень плохими.

noomind.ru

Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота) [LifeBio.wiki]

Фармакологическая группа: противосудорожные препараты
Систематическое (IUPAC) название: 2-пропилпентановая кислота
Правовой статус: отпускается только по рецепту (Великобритания, США)
Применение: перорально, внутривенно
Биодоступность: быстрое поглощение
Связывание с белками: в зависимости от концентрации, от 90% при 40 мкг/мл до 81,5% при 130 мкг/мл
Метаболизм: печеночно-глюкуронидное сопряжение 30-50%, митохондриальное β-окисление более 40%
Период полураспада: 9-16 ч
Выделение: менее 3% выводится в неизменном виде с мочой
Формула: C8h26O2
Мол. масса: 144,211 г/моль

Вальпроевая кислота (VPA, вальпроат), кислое химическое соединение, нашло клиническое применение в качестве противосудорожного и стабилизирующего настроение препарата, в первую очередь в лечении эпилепсии, биполярного расстройства, и реже – депрессии. Он также используется для лечения мигреневых головных болей. VPA является жидким при комнатной температуре, но она может взаимодействовать с основанием, таким как гидроксид натрия, с образованием соли натрия вальпроата, которая представляет собой твердое вещество. Эта кислота, соль или смесь двух (valproate semisodium) продаются под различными брендами: Depakote, Depakote ER, Depakene, Depakene Crono (пролонгированного высвобождения в Испании), Depacon, Depakine, Valparin и Stavzor.
Утвержденные виды применения различных составов меняются в зависимости от страны, например, Valproate Semisodium используется в качестве стабилизатора настроения, а в США - также как противосудорожное средство.
VPA является ингибитором гистоновой дезацетилазы и исследуется в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и различных видов рака.

Показания к применению Депакина

В качестве противосудорожного средства вальпроевая кислота используется для контроля абсансов, тонико-клонических припадков (больших эпилептических припадков), сложных парциальных припадков, ювенильной миоклонической эпилепсии, связанной с синдром Леннокса-Гасто. Препарат также используется для лечения миоклонуса. В некоторых странах, препараты с вальпроатом для парентерального применения используются также в качестве второй линии лечения эпилептического статуса, в качестве альтернативы фенитоину. Депакин является одним из наиболее распространенных препаратов, применяемых для лечения посттравматической эпилепсии. В последнее время препарат используется для лечения нейропатической боли, в качестве препарата второй линии, в частности, при стреляющей боли от дельта волокон.
В Соединенных Штатах вальпроевая кислота утверждена FDA для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, как дополнительная терапия при множественных судорогах (в том числе эпилепсия), и для профилактики мигрени.
Депакин также используется не по прямому назначению для контроля поведенческих расстройств у пациентов с деменцией.
Рандомизированные контролируемые исследования неоднократно показывали, что вальпроат натрия и вальпроевая кислота, при пограничном расстройстве личности и антисоциальном расстройстве личности, могут проявлять некоторые (от низких до умеренных) эффектов стабилизации настроения, заметных в сравнении с отсутствием лечения или применением плацебо. Это происходит потому, что, как предполагается, препарат помогает уменьшить импульсивные агрессивные поведенческие эпизоды и улучшает межличностное понимание. Эти усовершенствования, вероятно, будут несколько выше при использовании наряду со стандартным психотерапевтическим режимом для лечения этих расстройств, который часто включает в себя, среди прочего, индивидуальную интенсивную один-на-один когнитивно-поведенческую терапию, возможно, в режимных учреждениях. Однако, эти два расстройства личности, как известно, наблюдаются на протяжении всей жизни и довольно резистентны к лечению, и имеют значительный процент рецидивов.

Исследования Депакина

Депакин и ВИЧ

Фермент гистондезацетилазы 1 (HDAC1) необходим для того, чтобы вирус ВИЧ оставался в скрытом, или спящем, состоянии в инфицированных клетках. Когда вирус скрыт, он не может быть уничтожен препаратами против ВИЧ. В исследовании, опубликованном в августе 2005 года, было показано, что трое из четырех пациентов, принимающих вальпроевую кислоту в дополнение к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), показали в среднем 75% снижение скрытой ВИЧ-инфекции. Идея заключалась в том, что вальпроевая кислота, путем ингибирования HDAC1, способна извлекать ВИЧ из латентного состояния (реактивировать его) и помещать его в репликативный цикл. Высокоактивные антиретровирусные препараты способны остановить вирус, в то время как иммунная система может уничтожить инфицированные клетки. Такое вымывание всех латентных вирусов потенциально могло бы, таким образом, излечить ВИЧ-инфицированных пациентов. Последующие испытания, однако, не обнаружили долгосрочной эффективности вальпроевой кислоты при ВИЧ-инфекциях.

Применение Депакина при других заболеваниях

В клинических исследованиях для лечения колоректальных полипов у пациентов с семейным аденоматозным полипозом; лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи (например, базально-клеточной карциномы), а также для лечения воспалительных заболеваний кожи (например, акне) TopoTarget изучали три различных формулы вальпроевой кислоты. Текущие названия этих терапевтических средств – Savicol, Baceca и Avugane соответственно.

Вальпроевая кислота и создание стволовых клеток

Функция вальпроевой кислоты в качестве ингибитора HDAC также приводит к ее использованию в прямом перепрограммировании в создании индуцированных плюрипотентных стволовых (плюрипотентных) клеток, где было показано, что добавление VPA позволяет перепрограммировать фибробласты человека для плюрипотентных клеток без добавления генетических факторов Klf4 и с-mус. Эта функция была также исследована при применении препарата в эпигенетической терапии для лечения волчанки.

История создания вальпроевой кислоты

Вальпроевая кислота была впервые синтезирована в 1882 году доктором B.S. Burton как аналог валериановой кислоты, в природе содержащейся в валериане. Она состоит из двух групп пропила, отсюда и название «val.pro~ic». Вальпроевая кислота при комнатной температуре представляет собой карбоновую кислоту, прозрачную жидкость. В течение многих десятилетий ее использовали только в лабораториях как «метаболически инертный» растворитель органических соединений. В 1962 году французский исследователь Pierre Eymard по счастливой случайности обнаружил противосудорожные свойства вальпроевой кислоты, при использовании ее в качестве среды для ряда других соединений, которые исследовались на предмет противосудорожной активности. Он обнаружил, что у лабораторных крыс вещество предотвращает развитие судорог, индуцированных Пентилентетразолом. Вещество было утверждено в качестве противоэпилептического препарата в 1967 году во Франции и стало самым широко выписываемым противоэпилептическим препаратом во всем мире. Вальпроевая кислота также используется для профилактики мигрени и биполярного расстройства.

Механизм действия Депакина

Вальпроат, как полагают, влияет на функцию нейромедиатора ГАМК в мозге человека, что делает его альтернативой солям лития в лечении биполярного расстройства. Механизм его действия включает в себя расширенную нейротрансмиссию ГАМК (путем ингибирования трансаминазы ГАМК, которая расщепляет ГАМК). Тем не менее, в последние годы были предложены некоторые другие механизмы действия вальпроевой кислоты на психоневрологические расстройства.
Вальпроевая кислота также блокирует напряжения натриевых каналов и кальциевых каналов Т-типа. Эти механизмы делают вальпроевую кислоту противосудорожным препаратом широкого спектра действия.
Вальпроевая кислота является ингибитором фермента гистондеацетилазы 1 (HDAC 1), следовательно, ингибитором гистоновой дезацетилазы.

Инструкция по применению Депакина

Дозировка зависит от заболевания и от того, является ли лечение профилактическим или неотложным. Для профилактического лечения биполярного расстройства типа 1 диапазон доз можно проверить с помощью тестирования сыворотки крови или тестирования мг на килограмм веса: от минимум 250 мг Депакина в день до 3000 мг в день. При неотложном лечении биполярного расстройства типа 1 минимальная доза будет равна 1000 мг в день.

Комбинационная терапия

Вальпроевая кислота, или вальпроат, действует одновременно с литием, при этом комбинированная терапия оказывается более эффективной, чем монотерапия вальпроевой кислотой, или вальпроатом. Это верно, по крайней мере, по отношению к отравлению глутаматом, боковому амиотрофическому склерозу, болезни Хантингтона и биполярному расстройству.

Противопоказания по приему Депакина

Беременность

Вальпроат вызывает врожденные дефекты; его применение во время беременности связано с приблизительно трехкратным увеличением крупных аномалий, в основном – расщепления позвоночника, реже – с развитием некоторых других дефектов, включая «вальпроатный синдром». Характеристики этого синдрома включают в себя изменение черт лица, которые, как правило, развиваются с возрастом, и включают тригоноцефалию, увеличение лба с бифронтальным сужением, веконосовые складки, медиальный дефицит брови, плоскую переносицу, широкий корень носа, вывернутые вперед ноздри, мелкую перегородку, длинную верхнюю губу и тонкие красные границы губ, толстую нижнюю губу и небольшое опускание уголков губ.
Женщинам, которые планируют забеременеть, следует при возможности переключиться на другой препарат. Женщинам, которые забеременели во время приема вальпроата, следует знать, что он вызывает врожденные дефекты и когнитивные нарушения у новорожденных, особенно при приеме в высоких дозах (хотя иногда вальпроат является единственным препаратом, способным контролировать припадки и судороги во время беременности, которые могут иметь еще более пагубные последствия). Женщинам в таком случае следует принимать высокие дозы фолиевой кислоты и пройти дородовой скрининг (альфа-фетопротеин и ультразвуковое сканирование на втором триместре), хотя в ходе отбора и сканирования не выявляются все врожденные дефекты.
Вальпроат – это антагонист фолиевой кислоты, который может вызывать дефекты нервной трубки. Таким образом, фолиевая кислота может облегчить тератогенные проблемы. Недавнее исследование показало, что дети матерей, принимающих вальпроат во время беременности, подвержены риску иметь значительно сниженный IQ.

Риск аутизма

Воздействие вальпроевый кислоты на человеческий эмбрион связано с риском аутизма, и может дублировать особенности, характерные для аутизма, связанного с воздействием вальпроевой кислоты на эмбрионы крыс во время закрытия нервной трубки.
Одно исследование показало, что воздействие вальпроата на эмбрион на 11,5 сутки привело к значительной местной периодической связи в коре головного мозга молодых крыс, что соответствует со связанной с этим теорией аутизма.

Риск низкого уровня IQ

Исследование 2009 года показало, что 3-летние дети беременных женщин, принимавших вальпроат, имели на девять очков сниженный IQ, чем у хорошо подобранной контрольной группы. Однако необходимы дальнейшие исследования у детей старшего возраста и взрослых.

Побочные эффекты Депакина

Побочные эффекты являются дозозависимыми.
Главным риском, с которым сталкиваются лица, принимающие вальпроевую кислоту, является возможность внезапного и тяжелого, возможно летального, моментального, нарушения в печени и нарушения кроветворной функции поджелудочной железы, особенно у лиц, находящихся только в начале лечения. Данное предупреждение является первым из перечисленных в списке побочных эффектов препарата.
По редким данным, лица, принимающие вальпроевую кислоту на протяжении длительного времени (постоянные пользователи) страдают почечной недостаточностью, как правило, в результате того, что были ранены или больны или находились на лекарственном лечении, вследствие чего их иммунная система была подавлена.
Вальпроат не советуют применять многим пациентам, потому что он может вызывать увеличение веса.
Абсолютными противопоказаниями являются уже существующая тяжелая печеночная или почечная недостаточность и определенные виды метастатического рака, тяжелый гепатит или панкреатит, терминальная стадия ВИЧ-инфекции СПИДа, выраженное угнетение костного мозга, нарушения цикла мочевины и гематологические нарушения коагуляции, которые вызывают поражения. Некоторые пациенты с симптоматическим, но управляемым СПИДом, раком и заболеваниями печени или почек продолжают принимать лекарство (как правило, в сниженной дозе при более частых анализах крови), чтобы избежать необходимости манипулировать лекарственным лечением до тех пор, насколько это возможно.
Распространенными побочными эффектами являются диспепсия или увеличение веса. Реже встречаются утомляемость, периферические отеки, прыщи, чувство холода или озноба, нарушение зрения, жжение в глазах, головокружение, сонливость, выпадение волос, головные боли, тошнота, седативный эффект и тремор. Вальпроевая кислота также вызывает гипераммониемию, увеличение уровня аммиака в крови, что может привести к рвоте и вялости, и в конечном итоге вызывать психические изменения и повреждения мозга. Уровни вальпроата в пределах нормального диапазона способны вызывать гипераммониемию и последующую энцефалопатию. Лактулоз не уменьшает гипераммониемию, вызванную вальпроевой кислотой. L- карнитин используется при гипераммониемии, вызванной токсичностью вальпроевой кислоты. Имелись сообщения о развитии энцефалопатии мозга без гипераммониемии или повышенных уровней вальпроата.
В редких случаях вальпроевая кислота может вызывать патологическое изменение крови, нарушение функции печени, желтуху, тромбоцитопению и увеличение коагуляции (свертывания) из-за отсутствия клеток крови. Примерно у 5% беременных пользователей, вальпроевая кислота проникает через плаценту и вызывает врожденные аномалии, которые напоминают алкогольный синдром плода, с возможностью когнитивных нарушений. Из-за этих побочных эффектов большинство врачей пытаются продолжать лечение, однако настаивают на анализах крови, сначала один раз в неделю, а затем раз в два месяца (лица, принимавшие его в течение длительного периода, могут проходить повторное тестирование через шесть месяцев; если беременная женщина и ее врач решат продолжить применять препарат и сохранить беременность, то обязательным является частое тестирование крови, и, возможно, более высокая частота диагностики ультразвука плода для выявления проблемы). В 20% случаев в течение первых нескольких месяцев приема препарата сообщалось о временном повышении активности печеночных ферментов. В редких случаях встречается воспаление печени (гепатит), первым симптомом которого является желтуха.
Вальпроевая кислота может также вызывать острую гематологическую токсичность, особенно у детей, включая редкие сообщения о миелодисплазии и остром лейкозе.
Использование вальпроата женщинами с эпилепсией или биполярным расстройством связано с увеличением распространенности синдрома поликистозных яичников.
При длительном лечении вальпроевой кислотой сообщалось о когнитивной дисфункции, симптомах болезни Паркинсона и даже об обратимых псевдоатрофических изменениях мозга.
Согласно информации, представленной вместе с рецептурной информацией для этого препарата, некоторые люди при приеме препарата впадали в депрессию или имели суицидальные мысли, следовательно, тем, кто его принимает, следует контролировать этот побочный эффект.

Передозировка и токсичность Депакина

Чрезмерное количество вальпроевой кислоты может привести к тремору, ступору, угнетению дыхания, коме, метаболическому ацидозу и смерти. Передозировка у детей носит, как правило, случайный характер, в то время как у взрослых она, более вероятно, является преднамеренным актом. В общем, концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке или плазме находятся в диапазоне 20-100 мг/л при контролируемом лечении, но могут достигать 150-1500 мг/л в случае острого отравления. Мониторинг сывороточного уровня часто осуществляется с использованием коммерческих методов иммуноанализа, хотя некоторые лаборатории используют газовую или жидкостную хроматографию.
При тяжелой интоксикации, для ускорения выведения препарата из организма могут применяться гемоперфузия или гемофильтрация. Добавки L-карнитина показаны для пациентов при острой передозировке, а также профилактически для пациентов высокого риска. Ацетил-L-карнитин снижает гипераммонемию менее заметно, чем L-карнитин.

Лекарственные взаимодействия

Вальпроевая кислота может взаимодействовать с карбамазепином, поскольку вальпроаты ингибируют микросомальную эпоксидгидролазу (mЕН), фермент, ответственный за распад карбамазепин -10 ,11 эпоксида (основного активного метаболита карбамазепина) в неактивные метаболиты. При ингибировании Meh, вальпроевая кислота вызывает накопление активного метаболита, продлевая эффект карбамазепина и задерживая его выведение.
Вальпроевая кислота также уменьшает клиренс амитриптилина и нортриптилина.
Аспирин может снижать клиренс вальпроевой кислоты, что приводит к более высоким, чем предполагаемые, сывороточным уровням противосудорожного средства. Кроме того, объединение вальпроевой кислоты с бензодиазепином клоназепамом может привести к глубокой седации и увеличивает риск абсансов у пациентов, предрасположенных к ним.
Вальпроевая кислота и вальпроат натрия уменьшают клиренс ламотриджина (Lamictal). У большинства пациентов доза ламотриджина для совместного введения с вальпроатом должна быть уменьшена до половины дозы монотерапии.
Вальпроевая кислота противопоказана при беременности, так как она снижает кишечную реабсорбцию фолиевой кислоты, что приводит к развитию дефектов нервной трубки. Из-за уменьшения количества фолиевой кислоты также может развиться мегалобластная анемия. Фенитоин также уменьшает поглощение фолиевой кислоты, что может привести к таким же побочным эффектам, как и вальпроевая кислота.

Препараты вальпроевой кислоты

Фирменные продукты включают :
Convulex (Pfizer в Великобритании и Byk Madaus в Южной Африке)
Depakene (Abbott Laboratories в США и Канаде)
Depakine (Sanofi Aventis, Франция)
Depakine (Sanofi Synthelabo, Румыния)
Deprakine (Sanofi Aventis, Финляндия)
Encorate (Sun Pharmaceuticals, Индия)
Epival (Abbott Laboratories, США и Канада)
Epilim (Sanofi Synthelabo, Австралия)
Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc)
Valcote (Abbott Laboratories, Аргентина)

Химия

Вальпроевая кислота, 2-пропилвалерьяновая кислота, синтезирована путем алкилирования цианоуксусного эфира с двумя молями пропилбромида, в результате чего производится дипропилцианоацелиловый эфир. Гидролиз и декарбоксилирование карбоэтокси группы дает дипропилацетонитрил, который гидролизуется в вальпроевую кислоту.

Доступность:

депакин.txt · Последние изменения: 2016/03/17 19:59 — nataly

lifebio.wiki

Вальпроевая кислота* | Инструкция по применению лекарств, аналоги, отзывы

Описание действующего вещества Вальпроевая кислота*/ Acidum valproicum*.

Формула: C8h26O2, химическое название: 2-Пропилвалериановая кислота (и виде кальциевой, магниевой или натриевой соли).
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ противоэпилептические средства; нейротропные средства/ нормотимики.
Фармакологическое действие: миорелаксирующее, противоэпилептическое, седативное.

Фармакологические свойства

Вальпроевая кислота за счет угнетения фермента ГАМК-трансферазы, увеличивает концентрацию в центральной нервной системе гамма-аминомасляную кислоту, что ведет к снижению уровня судорожной готовности и порога возбудимости моторных зон головного мозга. После приема внутрь вальпроевая кислота диссоциирует до вальпроат-иона, всасывающегося в плазму крови. Пища уменьшает скорость всасывания. Максимальная концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 – 4 часов. Терапевтический уровень вальпроевой кислоты в крови равен 50 – 100 мкг/мл (в зависимости от проницаемости гематоэнцефалического барьера у каждого конкретного пациента может быть значительно ниже или выше). С белками плазмы вальпроевая кислота связывается примерно на 90%. Вальпроевая кислота подвергается в печени метаболизму: основная часть глюкуронидируется, оставшаяся — окисляется или в митохондриях гепатоцитов (бета-окисление), или при участии микросомальных ферментов. Период полувыведения вальпроевой кислоты колеблется от 6 до 16 часов (в зависимости от активности микросомальных печеночных ферментов). Конъюгаты и метаболиты вальпроевой кислоты выводятся почками. Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком.

Показания

Различные формы генерализованных припадков: большие (судорожные), малые (абсансы), полиморфные; детский тик, фокальные припадки.

Способ применения вальпроевой кислоты и дозы

Вальпроевая кислота принимается внутрь, сразу после или во время еды. Для взрослых суточная доза в начале терапии равна 0,3 – 0,6 г, в течение 7 - 14 дней ее постепенно увеличивают до 0,9 – 1,5 г, разовая доза для взрослых составляет 0,3 – 0,45 г. Для детей суточная доза равна15 – 50 мг/кг (в начале терапии — 15 мг/кг, далее постепенное увеличение на 5 – 10 мг/кг в неделю).

При терапии вальпроевой кислотой целесообразен контроль уровня билирубина, активности печеночных трансаминаз, активности амилазы, тромбоцитов крови, картины периферической крови, состояния системы свертывания крови (каждые 3 месяца, в особенности при совместном применении с другими противоэпилептическими препаратами). Больным, получающим прочие противоэпилептические препараты, перевод на использование вальпроевой кислотой необходимо проводить постепенно, через 2 недели достигая клинически эффективной дозы, только тогда возможна постепенная отмена прочих противоэпилептических препаратов. У больных, которые не получали терапию прочими противоэпилептическими препаратами, через 1 неделю должна быть достигнута клинически эффективная доза. Риск развития побочных реакций со стороны печени выше при использовании комбинированного противосудорожного лечения, а также у пациентов до 18 лет. При терапии необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности (включая и вождение автотранспорта), которые требуют быстроты психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания. Не допускается прием напитков, которые содержат этанол. До хирургического вмешательства необходимо провести общий анализ крови,

listel.ru

Вальпроевая кислота инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Valproic acid таб. пролонгир. действия, покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30 или 100 шт. (46091)

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T1/2.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

www.vidal.ru

Вальпроаты в современном лечении эпилепсии | Зенков Л.Р.

Вальпроевая кислота, попадая в организм или восстанавливаясь из вальпроата, активирует ГАМК-эргическое торможение в нейронах, тормозит возбудительные синапсы и мембранные кальциевые токи, стабилизируя мембрану нейронов, и эффективна при всех типах припадков [1, 2]. Эта универсальность приводит к тому, что в течение 30 с небольшим лет, прошедших с момента обнаружения ее противоэпилептического действия, вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) в развитых странах постепенно превратились в основной противосудорожный препарат, используемый в лечении эпилепсии у 75-95% пациентов (табл. 1) [3, 4].

Из приведенных в таблице данных видно, что повышение эффективности лечения напрямую обусловлено переходом в большинстве случаев на вальпроат.

Спектр эффективности и фармако-клинические особенности

Такое преимущественное положение вальпроатов в современном лечении эпилепсии определяется сочетанием ряда факторов (табл. 2).

Вальпроаты не только эффективны при лечении любых эпилептических припадков (так же, как и при ряде неэпилептических пароксизмальных расстройств), но и при некоторых формах эпилепсии являются препаратами практически единственного или преимущественного выбора, поскольку другие при них противопоказаны, как могущие усиливать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения (табл. 3) [3, 5, 6].

По нашим данным оценки результатов лечения 96 больных, где возможности выбора препарата не были ограничены экономическими возможностями и продолжительность наблюдения составила 1-5 лет, вальпроаты (в основном в форме Депакина Хроно) оказались основным или единственным препаратом у 86% излеченных больных. При лечении больных, истинно резистентных к другим препаратам, успех был достигнут за счет перехода на Депакин Хроно в 75% случаев [7].

Как наши, так и мировые данные говорят о том, что в 75-94% случаев вальпроаты эффективны в монотерапии, что соответствует «золотому стандарту» лечения эпилепсии.

Помимо эффективного подавления эпилептических припадков, вальпроаты характеризует выраженный положительный эффект в отношении психических эмоциональных и познавательных функций. Как правило, лечение сопровождается улучшением памяти, способности к операциональной деятельности, улучшением настроения, уменьшением или полным устранением психотических проявлений. В нашем исследовании у всех, получавших вальпроат (Депакин Хроно), даже в случае неизменности частоты припадков (преимущественно в группе с редкими припадками) отмечалось улучшение психо-социальной адаптации. Объективно в детской группе это проявлялось повышением успеваемости в школе, уменьшением гиперактивности и улучшением внимания, в группе взрослых - улучшением социального функционирования; как у детей, так и у взрослых отмечалось уменьшение выраженности эмоциональных расстройств, субъективное облегчение процесса мышления. Ряд больных, несмотря на предупреждения врача, возобновили вождение автомобиля. Эффекты эти обусловлены тем, что вальпроаты эффективно подавляют межприступную эпилептическую активность нейронов мозга, которая и является главным фактором психических и поведенческих расстройств при эпилепсии. В связи с этим переход на вальпроат является главным аспектом лечения больных с эпилептическими психозами, депрессивными расстройствами, когнитивными нарушениями. Вальпроаты являются основными лекарствами в комбинации с адренокортикотропным гормоном при лечении всех младенческих и детских форм тяжелых эпилептических энцефалоратий, в особенности синдромов Уэста и Леннокса-Гасто [8].

Фармакокинетика и дозы

Положительные особенности вальпроатов определяются их благоприятной фармакокинетикой. Даже обычные формы препарата имеют относительно умеренные колебания уровня препарата в плазме. Вальпроаты не активируют энзимы печени, в связи с этим они не приводят к снижению концентраций других совместно принимаемых препаратов. Вызываемое ими подавление энзимов-монооксигеназ группы цитохром P450, может приводить к нарастанию концентраций назначенных одновременно противоэпилептических препаратов, что следует учитывать при необходимости политерапии. Важнейшей характеристикой любого противоэпилептического препарата является степень стабильности поддержания концентрации его в плазме крови. Возникающие сразу после приема пиковые нарастания концентрации обусловливают токсические побочные эффекты лекарств, а провалы концентрации к концу интервала между дозами являются основной причиной возникновения припадков. Вследствие этого общей тенденцией является переход на пролонгированные формы противосудорожных лекарств. В этом отношении пролонгированные формы вальпроатов обладают особым преимуществом. Переход на них резко снижает число возможных осложнений терапии и вероятность непереносимости [4, 7]. Другим важным преимуществом пролонгированной формы вальпроата (Депакин Хроно) является возможность приема его во всех случаях в двух дозах - утренней и вечерней, и в очень большом проценте случаев только в одной вечерней дозе. Этот фактор чрезвычайно важен, поскольку оказывает большое положительное психологическое воздействие на пациента, минимизируя его чувство зависимости от болезни и лекарства [9]. По нашим данным, концентрация препарата держится весьма стабильно, и ее колебания, связанные с непосредственным приемом, минимальны: при лечении больных с резистентными к другим препаратам припадками уровень вальпроата в группе к концу 12-часового перерыва между дозами составлял 60-80 мг/л, а 2 часа спустя после очередной дозы - 70-95 мг/л. Очевидно, стабильность поддержания концентрации в крови позволяет использовать вальпроаты хроно в сравнительно невысоких эффектвных дозах. Так, в наших исследованиях больных, резистентных к другим препаратам, максимальная доза Депакин Хроно у больных с улучшением составила для взрослых 25 мг/кг, для детей 27 мг/кг веса в сутки. Максимальные допустимые дозы вальпроатов составляют, по данным литературы, до 30-40 мг/кг и 60-80 мг/кг соответственно в сутки (у младенцев с «катастрофическими эпилепсиями» допустимы под тщательным клиническим и лабораторным контролем дозы 100 мг/кг и выше). Возможность достижения хорошего эффекта на относительно низких максимальных дозах при применении пролонгированной формы, очевидно, обусловлена отсутствием провалов концентрации, в связи с чем не требуется приема большой дозы для их предотвращения к концу интервала между дозами. Эта особенность препаратов Депакин Хроно отчасти компенсирует разницу в цене между обычными и пролонгированными формами, поскольку последние требуют очевидно меньших суточных дозировок.

Одной из важных сторон оценки противоэпилептических лекраств является возможность объективного контроля лечения лабораторными методами. Широкий терапевтический интервал (40-140 мг/л, принятая нижняя граница токсичности - 200 мг/л [10]) уровня вальпроатов в крови, чрезвычайно ценен в плане малой вероятности передозировок, с другой стороны ограничивает ценность его определения контролем токсических доз при отмене или назначении препаратов, влияющих на энзимы печени, а также контролем аккуратности приема. Эта особенность компенсируется хорошей корреляцией клинических и нейрофизиологических эффектов, что позволяет использовать электроэнцефалографию не только для контроля хода лечения, но и для предсказания непереносимости и оценки возможных побочных психокогнитивных эффектов. Клиническое улучшение коррелирует с положительными изменениями в ЭЭГ, проявляющимися уменьшением выраженности эпилептиформной активности и связанных с ней медленных волн. Следует отметить, что в литературе нарастание медленной активности при лечении вальпроатами рассматривается как признак побочных токсических эффектов и показание к его отмене. Однако по нашим данным, клинически бессимптомное нарастание количества медленной активности в ЭЭГ детей на начальном этапе лечения Депакином является проявлением его тормозных эффектов, работающих на подавление эпилептогенеза и не требует отмены препарата. Признаком возможной непереносимости является избыточность медленной активности в ЭЭГ взрослых до начала лечения, что эффективно оценивается по данным статистического картирования спектральном мощности в полосе 3-4,5 Гц. Учитывая, что нормально у взрослых эта активность в ЭЭГ практически отсутствует, ее избыточность, очевидно, свидетельствует о наличии какой-то текущей энцефалопатии, что и является в этих случаях причиной неблагоприятной реакции мозга на вальпроат [7].

Улучшение социального функционирования больных на фоне приема Депакин Хроно связано с уменьшением эпилептиформной и медленной интериктальной активности, дезинтегрирующей работу мозга. Улучшение механизмов психо-социальной адаптации документируется и данными исследования условной негативной волны мозга и регистрируемых при этом параметров скорости реакции и числа ошибок [11].

Следует отметить также еще один важный фактор эффективности вальпроата. В последнее время особое внимание уделяется парадоксальному утяжелению и учащению припадков при лечении противоэпилептическими препаратами, что наблюдается при разных препаратах с частотой от 3 до 7%. В специальном метаанализе публикаций за 13 лет, включавших в том числе данные популяции в 3 миллиона человек, пролеченных за 6 лет, не выявлено случаев утяжеления припадков, которые можно было бы связать с вальпроатом. Это отличает вальпроаты от всех других основных противоэпилептических лекарств [12].

Особенности практического применения

Вальпроаты высоко эффективны при всех формах эпилептических припадков. Поэтому, если врач уверен в том, что больной страдает эпилепсией, но не уверен в точности определения ее формы, следует начинать с вальпроата. Общий алгоритм применения вальпроата дан на рисунке 1. Началу лечения, как при любой фармакотерапии, предшествует общее обследование пациента, включая лабораторные анализы. В случае вальпроата особое внимание обращается на возможные гематопатии и гепатопатии у больного или упоминания о гепатопатии у ближайших родственников. В случае таких данных или подозрений следует провести полный анализ крови со счетом тромбоцитов, исследовать параметры коагуляции (протромбиновое время, пробу Квика, парциальное протромбиновое время, фибриноген плазмы, ассоциированные с VIII фактором), липазу и a-амилазу в крови, печеночные пробы (общий билирубин, сывороточная глутамин-оксалат-трансаминаза, сывороточная глутамин-пирувин-трансаминаза, g-глутамин-трансаминаза), сахар и общий белок крови.

При отсутствии противопоказаний лечение начинают (за исключением случаев тяжелых и частых - ежедневных припадков) с постепенного наращивания доз, исходя из минимальной в расчете на вес тела. Темп наращивания оптимально составляет 1/2 разовой дозы каждые 3 дня. Постепенное увеличение доз кроме того, что избавляет пациента от неприятного седативного эффекта, характерного практически для всех противоэпилептических лекарств на начальном этапе лечения, является также оптимальным способом избежать возможных побочных эффектов, в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта. Первый прием следует делать на ночь, затем присоединяется дневная доза (если необходимо) и в конце – утренняя. Наращивать дозы также следует, начиная с вечерней и кончая утренней. Памятуя, что основной задачей лечения является адаптация больного к нормальной жизни, следует до минимума свести факторы, свидетельствующие о его зависимости от болезни. Поэтому в окончательной схеме вальпроат дается в утренней и вечерней дозе, а в большом числе случаев только в одной - вечерней, что особенно удобно при форме Депакин Хроно. Стабилизация уровня вальпроата в плазме крови наступает обычно через 2-4 дня от начала приема полной суточной дозы. При повторении припадков на минимальной стабилизированной рекомендуемой дозе следует увеличивать дозу в рекомендуемых пределах. Основным показателем эффективности лечения является клиника, и, если лечение идет успешно и не сопровождается отрицательными побочными явлениями, нужды в биохимических методах определения концентрации препарата нет.

Если при достижении максимальной рекомендуемой дозы вальпроата припадки не уменьшаются, а побочных явлений нет, следует провести исследование уровня препарата в плазме крови и при необходимости скорректировать дозу. Если и этом случае существенных изменений не последует, необходимо провести повторное углубленное исследование больного. В случае частых припадков следует провести видеомониторинг: вероятны неэпилептические приступы. При уверенности в эпилептической природе припадков нужно провести ЯМР томографию мозга (вероятно прогрессирующее структурное поражение), обследовать на возможность метаболического, дегенеративного или другого неврологического заболевания, проявлением которого могут быть резистентные к вальпроату припадки. При обнаружении устранимого или корригируемого патогенетического фактора проводится соответствующее патогенетическое лечение.

Для подавления припадка приходится переходить на политерапию (обычно в дуо- и, в порядке исключения, в триотерапии). Обычно в качестве дополнительного приходится применять препарат новейшего поколения, соответственно корректируя его дозу. Являясь ингибитором ферментов печени, вальпроат позволяет (и требует) применения терапевтически эффективных доз ламотриджина в 2-4 раза меньших, чем в монотерапии или в комбинации с другими препаратами [13]. Кроме того, влияя на разные механизмы нейрональной передачи, они дают благоприятное фармакодинамическое взаимодействие с реально аддитивным эффектом. Как уже упоминалось, обсуждаемая здесь проблема резистентности к вальпроату возникает сравнительно редко и обычно обусловлена или изначальной общей резистентностью формы эпилепсии (инфантильные спазмы, синдром Леннокса-Гасто), или вмешательством необычного каузального фактора.

Очень часто вальпроат приходится применять в качестве замены при неэффективности предыдущего лечения. Тактика – такая же, как в монотерапии. Основное правило: не снижать дозы принимаемого препарата, пока не достигнут лечебный эффект вальпроата. После этого рекомендуется постепенно отменить, по возможности, все принимавшиеся ранее противосудорожные и перейти на монотерапию вальпроатом. Если предыдущими препаратами были фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, обладающие свойством индуцировать энзимы печени, то при их отмене может резко нарасти концентрация вальпроата в крови, так что, возможно, понадобится снижение суточной дозы по отношению к той, которая была при политерапии. Поэтому отмену ненужного препарата разумно проводить под контролем изменений концентрации вальпроата в плазме, удерживая ее на уровне, при котором был достигнут лечебный эффект [9]. Это целесообразно как с экономической точки зрения, так и как мера, контролирующая возможный подъем концентрации в токсическую область.

Каких-либо специальных противопоказаний к применению вальпроата, принципиально отличающих его от других противосудорожных лекарств, нет. По части побочных эффектов вальпроат отличается меньшей их выраженностью и частотой, особенно в отношении высших психических функций. Уже указывалось на особую настороженность в отношении гепатопатии, выявляемой клинически или лабораторно, патологии поджелудочной железы или свертываемости крови. При наличии таких подозрений следует быть внимательным к симптомам стойкой утомляемости, сомноленция, отвращения к вальпроату и привычной пище, утрате веса, тошноте, рвоте, желтухе, отекам. Как уже указывалось, такие осложнения весьма редки, и именно поэтому врач не должен терять бдительность, учитывая чрезвычайно широкое применение вальпроатов. Вероятность побочных эффектов значительно ниже при использовании препарата пролонгированного действия Депакин Хроно. Следует также отметить определенную особенность современных аннотаций, связанную с медико-юридической проблематикой. Указывается очень большое количество побочных эффектов, среди которых тяжелые осложнения и смертельные исходы. В связи с этим пациенты нередко опасаются принимать лекарство. Должна соблюдаться мера отношения к такого рода информации. Врач, естественно, обязан ее учитывать при выборе лечения данного больного. Больному же в случае его беспокойства нужно объяснить, что описанные осложнения представляют редкий статистический факт (к примеру, гепатопатия-энцефалопатия с летальным исходом при приеме вальпроата имеет частоту 1/50000), возникающий в определенных, известных ситуациях и при нарушении определенных правил. В частности, последнее осложнение наблюдается почти исключительно у младенцев до года с тяжелейшими формами эпилепсии при превышении рекомендунемых доз и в политерапии. Приведение же таких осложнений в аннотациях мотивировано обеспокоенностью фирм-производителей вероятностью судебного преследования и коммерческих потерь при возникновении подобных осложнений, если они не упомянуты.

Заключение

Таким образом, вальпроаты занимают главное место в современном лечении эпилепсии. Обусловлено это высокой их эффективностью в подавлении любых эпилептических припадков, минимальными побочными неблагоприятными эффектами, наблюдающимися в относительно редких случаях и обычно коррегирующихся изменениями дозы, переходом на пролонгированную форму или сопутствующей терапией антиаллергическими и другими коррегирующими препаратами. Оптимальными формами вальпроата являются пролонгированные, в частности, применяемый в России Депакин Хроно. Он особенно эфективен при лечении фармакорезистентных к другим противосудорожным препаратам эпилепсий, позволяя значительно улучшить состояние больных за счет прекращения или уменьшения числа и тяжести припадков и улучшения социального функционирования. Относительно медленное поступление в плазму и медленная элиминация обеспечивают постоянный терапевтический уровень препарата и отсутствие пиков концентрации, вызывающих побочные эффекты, что позволяет достигать необходимого лечебного результата при меньших концентрациях и меньшем числе приемов. Применение препарата во всех случаях должно быть в идеале ориентировано на переход к монотерапии. Серьезные осложнения, требующие отказа от вальпроата, редки и предсказуемы на основе данных исследования ЭЭГ.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

Вальпроат натрия –

Депакин Хроно (торговое название)

Депакин Энтерик (торговое название)

(Sanofi-Synthelabo)

 


Литература

1. Fariello R., Smith M.C. Valproate: mechanisms of action. In: Levy R. Mattson R., Meldrum B., Penry J.K., Dreifuss F.E., eds. Antiepileptic drugs. 3-rd ed. New York, NY: Raven Press; 1989: 567-75.

2. Franceschetti S., Hamon B., Heineman U. The action of valproate on spontaneous epileptiform activity in the abcence of synaptic transmission and on evoked changes in [Ca++] and [+] in the hippocampal slice. Brain res. 1986, V.386, p. 1-11.

3. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии. Русский медицинский журнал, 2000, №10, стр.411-7.

4. Bergmann A., Schmidt D., Hutt H.J., Elger C.E. Epilepsy treatment with a sustaned-release formulation of valproate - experience with 1172 patients. Actuelle Neurologie, 1999, Bd. 26, S. 1-5.

5. Вольф К. Медикаментозное лечение эпилепсии. В кн.: Диагностика и лечение эпилепсий у детей. (Темин П.А., Никанорова М.Ю. ред.). «Можайск-Терра», 1997, с. 581-631.

6. Зенков Л.Р.. Лечение некрабильных эпилепсий. 2-я Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта-Гурзуф 1-6 мая 2000. с.194-6.

7. Зенков Л.Р., Яхно Н.Н., Усачева Е.Л. Депакин хроно в лечении эпилепсии, резистентной к другим препаратам. Неврологический журнал, 2000, т.5, №4, стр.39-42.

8. Зенков Л.Р., Притыко А.Г., Айвазян С.А., Харламов Д.А. Синдром инфантильных спазмов: критерии диагностики, классификация, принципы терапии. . Неврологический журнал, 2000, т.5, №3, стр.28-33.

9. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция). Неврологический журнал, 1999, Т. 4, N 2, C. 4-11.

10. Beenen L.F.M., Lindeboom J., Kastelaijn-Nolst Treonite D.G.A., et al. Comparative double-blind clinical trial of phenitoin and sodium valproate as anticonvulsant prophylaxis after craniotomy: efficacy, tolerability, and cognitive effects. J. Neurol., neurosurg., psychiat., 1999, v.67, p.474-480.

11. Яхно Н.Н., Усачева Е.Л., Зенков Л.Р., Полонская Н.Н. (Yakhno N.N., Oussatcheva E.L., Zenkov L.R., Polonskaya N.N.) Contingent negative variation in children with different degree of educational disability. In.: Majkowski J., Owczarek K., Zwolinski P. (eds.). 3-rd European Congress of Epileptology. Monduzzi Editore, International Proceedings Division, Bologna, 1998. P. 263-7.

12. Hirsch E., Borodia M.F. Is there a risk of paradoxical seizure aggravation with valproate? In: Epilepsia, 2000, v.41, suppl. Florence, p.141

13. Lamictal monograph. Glaxo-Wellcome, 1998.

Приложения к статье

Вальпроаты высоко эффективны при всех формах эпилептических припадков.

www.rmj.ru

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота – противосудорожное лекарственное средство. Широко применяется для лечения разных видов эпилепсии у взрослых и детей (больших и малых приступов, миоклонической, тонико-клонической и биполярной формы).

Синонимы русские

Апилепсин, депакин, орфирил, конвулекс.

Синонимы английские

Acidum valproicum, Valproate, Valproic Acid, Depakote.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Единицы измерения

Мкг/мл (микрограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Вальпроевая кислота подавляет фермент ГАМК-трансферазу и, как следствие, повышает содержание тормозящего нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – в нервной системе. В условиях накопления ГАМК в центральных структурах мозга снижается порог возбудимости и уровень судорожной готовности.

Назначается пациентам, страдающим эпилепсией во всех ее проявлениях (большие и малые приступы, миоклоническая, тонико-клоническая и биполярная форма), поведенческими изменениями, присущими эпилепсии, аффективными расстройствами, а также при лечении маний, сопровождающихся биполярными расстройствами, при лихорадочных судорогах у детей, детских тиках. В последнее время ее применяют и при неврологических и психических расстройствах, для профилактики и лечения мигрени, невропатической боли, при нарушениях поведения с паническими эпизодами, агрессией и др. Кроме того, по результатам исследований, выявлена антиопухолевая активность вальпроевой кислоты, которую используют при миелодиспластических синдромах и острой моноцитарной лейкемии.

Препараты вальпроевой кислоты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в крови через 1,5-4 часа. Причем для них характерна нелинейная (дозозависимая) фармакокинетика, когда концентрация препарата в крови нарастает или снижается быстрее, чем увеличиваемая или снижаемая доза. Если верхняя граница их среднего терапевтического уровня превышена, нужно учитывать большую вероятность побочных эффектов, в некоторых случаях вплоть до интоксикации.

Вальпроевая кислота в основном метаболизируется в печени и может вызывать ее повреждения, особенно в течение первых 6 месяцев после начала лечения. Поэтому перед терапией вальпроевой кислотой каждому пациенту необходимо сдать ряд анализов для исследования функции печени.

Вальпроевая кислота характеризуется низкой токсичностью, выраженные побочные эффекты могут возникнуть во время продолжительного лечения. Они включают в себя увеличение массы тела, тошноту, кисты яичников, тремор, головокружения, угнетение сознания, проявления панкреатита и поражения печени (сильные боли в животе и рвота, вялость, желтое окрашивание кожи или глаз). Чаще побочные эффекты встречаются у младенцев и маленьких детей, особенно при лечении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Отравления препаратами вальпроевой кислоты в большинстве случаев нетяжелые, серьезные передозировки, когда жизнь пациента в опасности, крайне редки. Наиболее часто передозировки связаны с угнетением центральной нервной системы. Значительное превышение дозы препарата может вызвать кому и нарушение дыхания. В связи с этим в процессе лечения требуется определять концентрацию препарата в крови пациентов, чтобы оценивать уровень токсичности и контролировать выведение препаратов из организма.

Индивидуальная дозировка, основанная на терапевтическом контроле за концентрацией препарата в сыворотке крови, повышает эффективность и безопасность терапии и позволяет достичь успеха в каждом конкретном случае.

Кровь для анализа берется дважды (это стандартная методика): 1-я проба – непосредственно перед приемом лекарства пациентом (остаточная концентрация после последнего приема), 2-я проба – через 2-3 часа после приема (достижение максимальной концентрации в крови). В то же время порядок взятия крови определяется лечащим врачом и может существенно отличаться от стандартной методики.

Для чего используется исследование?

  • Для определения наиболее эффективной концентрации вальпроевой кислоты и режима ее введения при лечении тех или иных заболеваний.
  • Для предупреждения токсического действия препаратов вальпроевой кислоты.

Когда назначается исследование?

  • При нарушениях функции печени, почек или желудочно-кишечного тракта, которые влияют на фармакокинетику препаратов вальпроевой кислоты.
  • При сомнении в корректности приема препарата пациентом.
  • При подозрении на острое отравление препаратами вальпроевой кислоты (угнетение сознания, дезориентация, повышенная сонливость, тахикардия, отек легких, проявления панкреатита и поражения печени).
  • При назначении препарата после достижения его устойчивой концентрации (минимально равняется пяти периодам полувыведения).
  • Когда пациенту меньше года – из-за быстро меняющейся массы тела (каждые 1-3 месяца).
  • При положительной динамике заболевания на фоне проводимой терапии в целом 1-2 раза в год.
  • При подтверждении беременности, на 8-10-й неделе беременности, далее 1 раз в 2 месяца, на 34-36-й неделе, после родов в течение 8 недель двукратно, а при продолжающихся припадках – при каждом обращении к неврологу (эпилептологу).
  • После назначения или отмены других препаратов комбинированной противосудорожной терапии.

Что означают результаты?

Референсные значения: 50 - 100 мкг/мл.

Причины повышения уровня вальпроевой кислоты:

  • превышение дозировки и/или неправильный режим введения препаратов вальпроевой кислоты;
  • острое отравление препаратами вальпроевой кислоты.

Причины понижения уровня вальпроевой кислоты:

  • выведение препаратов вальпроевой кислоты из организма.

Общепринятый терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мкг/мл. Токсический эффект развивается при концентрациях выше 100 мкг/мл.

Что может влиять на результат?

  • Пониженная функция печени при ряде ее заболеваний может обуславливать повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови даже при отсутствии увеличения доз вводимого препарата.
 Скачать пример результата

Важные замечания

  • Перед началом терапии препаратами вальпроевой кислоты каждому пациенту необходимо сдать ряд анализов для исследования функции печени.
  • Дозы препаратов подбирает лечащий врач для каждого пациента индивидуально, их нельзя менять самостоятельно.
  • Одновременный прием других противосудорожных препаратов усиливает токсическое действие вальпроевой кислоты и повышает риск побочных эффектов, поэтому необходимо контролировать концентрацию в сыворотке крови и этих препаратов.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, психотерапевт, нарколог, токсиколог, врач общей практики.

Литература

  • Смирнова О. Ю., Ситников И. Ю., Савинов С. В. Лекарственный мониторинг как важнейший фактор правильного подхода при лечении эпилепсии и судорожных синдромов.
  • Соколов А. В. Терапевтический лекарственный мониторинг. // Качественная клиническая практика, 2002 г., № 1, с. 78-88.
  • Problems of Forensic Science 2007, LXXll, 416-432: Toxicological analysis of valproic acid in blood by FPIA in comparison to GC-MS.
  • Lacy, Charles F. Drug Information Handbook. Lexi-Comp, Inc. 2002.
  • Hirschfeld, Robert. "Safety and Tolerability of Oral Loading Divalproex Sodium in Acutely Manic Bipolar Patients". Journal of Clinical Psychiatry. 60 (1999): 815-818.
  • Lagace DC, Obrien WT, Gurvich N, Nachtigal MW, Klein PS. Valproic acid: How it works. Or not. Clin Neurosci Res 2004; 4: 215-225.

helix.ru

инструкция по применению, аналоги и отзывы

Кислота вальпроевая (вальпроат натрия) относится к сравнительно новой группе противосудорожных средств, отличающихся от применяемых ранее противоэпилептических средств как по химической структуре, так и по принципу действия.

Описание вещества

Это химическое вещество было синтезировано в 1882 г. в качестве аналога валериановой кислоты доктором В. Бартоном. Оно состоит из 2 групп пропила. На протяжении многих десятилетий кислоту вальпроевую использовали только в лабораторных условиях как инертный растворитель различных органических соединений. Ее противосудоржные свойства были открыты по счастливой случайности.

Кислота вальпроевая является прозрачной и жидкой при комнатной температуре. При этом она способна взаимодействовать с основанием, например гидроксидом натрия или магния, с образованием соли вальпроата, представляющей собой твердую субстанцию. Это вещество, по сути, является 2-пропилвалериановой кислотой и ее натриевой солью. В отличие от других противоэпилептических средств, оно представляет собой безазотистое соединение. Механизм действия этой кислоты и ее солей связан со специфическим влиянием на метаболизм гамма-аминомасляной кислоты, являющейся ингибитором фермента трансферазы.

Препараты, в составе которых есть кислота вальпроевая, понижают возбуждающую и судорожную реакцию моторных зон головного мозга. Это обусловлено тем, что данное вещество повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты в структурах нервной системы. Вальпроевая кислота, отзывы о которой свидетельствуют о ее эффективности в лечении противосудорожных состояний, относится к группе производных жирных кислот.

Характеристика кислоты вальпроевой, ее аналоги

Вальпроевая кислота, инструкция к которой описывает ее сложное воздействие на человека, выпускается под разными названиями. Самыми известными препаратами, в состав которых входит это вещество, являются "Депакин", "Конвулекс", "Конвульсофин", "Орфилин", "Депракин", "Эпилим", "Эвериден", "Энкорат", "Апилепсин", "Вальпарин ХР", "Дипромал". В готовых лекарственных формах оно может быть в виде кислоты или ее натриевой соли, называемой вальпроатом натрия. Активность препарата от этого не снижается. Вальпроевая кислота, аналоги которой перечислены выше, принимается внутрь сразу после еды. Все препараты, содержащие ее, быстро всасываются. Уже через 2 часа эта кислота появляется в плазме крови. Она хорошо проникает сквозь тканевые барьеры. Остаточные следы данного вещества определяются в спинномозговой жидкости и во многих других внутренних средах организма. Его обнаруживают и в амниотической жидкости (околоплодных водах) у беременных.

Принцип действия

Как же действует вальпроевая кислота? Инструкция к этому лекарственному средству не дает точного ответа на вопрос о том, каков же механизм ее терапевтического влияния. Это обусловлено тем, что специалисты еще не до конца изучили ее воздействие на изменение свойств натриевых каналов. При этом вальпроевая кислота включена в список лекарственных препаратов, жизненно необходимых и важных для людей.

Действие на человека

Не только при эпилепсии применяется вальпроевая кислота. Инструкция по применению этого лекарственного средства указывает на то, что оно оказывает не только противосудорожное действие. Оно улучшает настроение, а также психическое состояние человека. Специалисты говорят о наличии у этой кислоты транквилизирующего компонента. В отличие от других препаратов такого рода, она уменьшает состояние страха, не оказывая миолераксантного или седативного действия. Это связано с ее действием на постсинаптические мембраны. При этом подавляются процессы передачи нервных импульсов.

При малых формах эпилепсии чаще всего ограничиваются приемом одной кислоты вальпроевой или ее аналогов. В более тяжелых случаях данный препарат комбинируют с другими противоэпилептическими средствами.

Вальпроевая кислота при эпилепсии

Данный препарат применяют при разных формах эпилепсии. При этом прием его основывается на установленной врачем схеме. Вальпроевая кислота, инструкция по применению которой указывает на ее эффективность при различных формах этого заболевания, применяется в отдельных случаях в разных дозах. Также ее часто назначают и при фокальных припадках.

Применение препарата

Вальпроевая кислота, инструкция к которой требует назначения препарата лечащим врачом и строгого соблюдения схемы терапии, применяется в таких случаях:

• профилактика различных осложнений при эпилепсии;

• судорожные состояния, возникающие при некоторых заболеваниях ЦНС;

• наличие нервного тика;

• маниакально-депрессивный психоз, не поддающийся лечению препаратами, содержащими литий;

• судорожные состояния, возникающие в детском возрасте.

Прием вальпроевой кислоты и препаратов, содержащих ее, должен осуществляться исключительно под контролем лечащего врача. Только после проведения всех необходимых исследований и оценки состояния пациента специалист сможет подобрать безопасную и эффективную дозировку данного лекарственного средства.

Форма выпуска

Вальпроевая кислота, форма выпуска которой бывает различной, разными производителями фасуется в следующем виде:

• Таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике. Они содержат по 150, 200, 300, 500 мг вальпроевой кислоты (вальпроата натрия).

• Капсулы по 150, 300 мг.

• Микстура (сироп), содержащий по 50 или 300 мл лекарственного вещества в 1 мл.

Совместимость с другими препаратами

Кислота вальпроевая способна усиливать действие других противосудорожных и противоэлептических средств, нейролептиков, антипсихотиков, антидепрессантов, а также алкоголя. При приеме этого лекарства спиртные напитки употреблять нельзя. Вальпроевая кислота, аналоги этого лекарства, салициловая кислота и антикоагулянты оказывают тормозящее влияние на агрегацию (объединение) тромбоцитов. При попадании в кишечник данное лекарственное средство быстро всасывается в кровоток. При этом применение вальпроевой кислоты одновременно с любой пищей несколько снижает ее эффективность.

Побочные действия

Данное лекарственное средство иногда вызывает побочные явления в виде тошноты, рвоты, снижения аппетита, тяжести и болезненности в области желудка, диареи. Для устранения этих состояний применяют обволакивающие или спазмолитические средства. Кислота вальпроевая может вызывать общее угнетение и усталость, поэтому ее редко назначают людям, занятым напряженной физической и умственной работой. Прием данного лекарства иногда приводит к расстройствам нервной системы, которые проявляются в виде тремора конечностей, раздвоения изображений и расстройства зрения, сонливости, головной боли, головокружения, психомоторного возбуждения, депрессивного состояния и апатии.

В некоторых случаях прием этого препарата приводит к следующим последствиям: уменьшению и увеличению массы тела, появлению аллергических реакций, временному выпадению волос, нарушению менструального цикла, изменениям в гемограмме. Редкими, но очень серьезными побочными явлениями приема этого средства считаются нарушения функционирования печени или поджелудочной железы, снижение свертываемости крови. Гепатотоксический эффект наиболее вероятен при приеме данного препарата одновременно с клоназепамом, фенобарбиталом.

При использовании вальпроевой кислоты необходимо помнить, что у больных диабетом она способна искажать результат анализа мочи, повышая содержание в ней кетоновых тел. Для предупреждения различных осложнений во время лечения регулярно определяют содержание в крови билирубина, печеночных ферментов, количества тромбоцитов.

Противопоказания

Вальпроевая кислота, препараты которой продаются в аптеке без рецепта, имеет и серьезные противопоказания. К ним относятся:

• нарушения функционирования поджелудочной железы и печени;

• порфирия;

• диатез геморрагический;

• индивидуальная непереносимость;

• первый триместр беременности;

• период кормления (препарат переходит в молоко матери).

Во II и III триместре беременности это лекарственное средство назначают в меньших дозах и только по серьезным показаниям, поскольку она проникает через плаценту и может повлиять на будущего ребенка.

При приеме кислоты вальпроевой необходимо тщательно следить за функционированием печени, контролировать свертывание крови и агрегацию тромбоцитов. Во время проведения терапии этим лекарственным препаратом женщины, живущие половой жизнью, должны использовать для предотвращения беременности самые надежные методики контрацепции.

Схемы применения

Препараты, содержащие данную кислоту, принимаются по разным схемам. Оптимальные дозы подбираются индивидуально. На выбор схемы приема влияет состояние больного, его вес и возраст. Чаще всего в начале курса взрослым и детям, вес которых превышает 25 кг, назначают по 10-15 мг/кг в сутки. В дальнейшем каждую неделю дозу лекарства повышают на 5-10 мг/кг, доводя ее до максимума – 30 мг/кг. Суточная доза для деток - 20-50 мг/кг. При переходе на лечение вальпроевой кислотой прием других противосудорожных препаратов постепенно снижают. Максимальная доза вальпроевой кислоты не должна быть выше 50 мг/кг в сутки.

Существуют различные формы выпуска данного лекарственного препарата. Внутривенное введение предполагает прием 400-800 мг вальпроата натрия в сутки. На протяжении всего курса терапии необходимо определять уровень этого препарата в крови. По данным анализов в схему лечения могут вноситься коррективы.

Ориентировочные схемы применения:

• Дети до 3 лет: в первую неделю пьют по 150 мг 1 р. в день, во вторую – по 150 мг по 2 р. в день, а в третью – по 150 мг 3 р. в день.

• Дети 3 - 10 лет: в первую неделю принимают по 450 мг, во вторую – 600 мг, в третью – по 900 мг в день. По другой схеме принимают по 300, 450, 600, 900 мг в день соответственно в 1, 2, 3 и 4 неделю.

• После 10 лет: в первую неделю пьют по 600 мг, во вторую – 900, в третью – 1200 мг в день. По другой схеме принимают по 300, 600, 900, 1200 мг в день соответственно в 1, 2, 3 и 4 неделю.

Для пациентов, принимавших ранее другие противосудорожные препараты, кислота вальпроевая назначается в уменьшенных дозах. В это же время количество иных средств снижается. Поддерживающая доза для взрослых – 900-1200 мг. Вальпроевая кислота, таблетки и капсулы которой назначают только после 10 лет, принимается в 2-4 приема. Для детей чаще всего назначают сироп или микстуру с этим препаратом.

"Депакин" (вальпроевая кислота)

В продаже имеются разные препараты с этой кислотой, но одним из самых популярных является "Депакин". В аптеках имеется несколько видов данного препарата: "Хроно", "300 Энтерик", "Хрононосфера гранулы" и другие. Все они несколько отличаются содержанием активного вещества и формой выпуска. "Депакин" назначают как противосудорожное и стабилизирующее настроение лекарственное средство. Он хорошо зарекомендовал себя при лечении эпилепсии, биполярных расстройств, тонико-клонических припадков, миоклонуса, депрессии, мигреневых головных болей. Он используется и для терапии нейропатической боли. В последнее время этот препарат исследуется в качестве лекарственного средства от некоторых видов рака и ВИЧ-инфекции.

Вальпроевая кислота пролонгированного действия

Среди препаратов вальпроевой кислоты "Депакин" и его аналоги пользуются повышенным спросом. Это обусловлено тем, что он имеет пролонгированное действие. Использование этого препарата влечет за собой снижение частоты появления судорожных припадков. Также он уменьшает их выраженность и облегчает течение. "Депакин" сокращает вероятность развития более тяжелых осложнений.

Процессы метаболизации вальпроевой кислоты осуществляются клетками печени. При приеме обычного вещества период полувыведения составляет около 6-8 часов. Современные препараты позволяют поддерживать терапевтическую концентрацию активного вещества в организме до 16 часов. Скорость выведения вальпроевой кислоты зависит в значительной степени от функционирования печени. Вальпроевая кислота, отзывы о которой в большей степени положительные, действует на каждого пациента по-своему. Это обусловлено тем, что каждый организм уникален и может воспринимать это вещество с некоторыми отклонениями от нормы.

fb.ru

Расскажите про Вальпроевую кислоту? что вы знаете о ней?

Вальпроевая кислота, valproic acid; противосудорожное средство Показания Типичные и атипичные абсансы, бессудорожный эпилептический статус, сочетание типичных абсансов с большими эпилептическими припадками, большие эпилептические припадки, миоклонические припадки, синдром Уэста, парциальные припадки. Дозы Внутрь Монотерапия, дети и взрослые: начальная доза 10—15 мг/кг/сут в 1—3 приема, при необходимости дозу повышают на 5—10 мг/кг/сут с интервалом 7 сут, поддерживающая доза 30—60 мг/кг/сут в 2—3 приема. Комбинированная терапия Дети: 30—100 мг/кг/сут в 3—4 приема. Взрослые: начальная доза 10—30 мг/кг/сут в 1—3 приема, при необходимости дозу повышают на 5—10 мг/кг/сут с интервалом 7 сут. Торговые названия, формы выпуска, производители Апилепсин: драже 150 мг и 300 мг; капли для приема внутрь 300 мг/мл во флаконах 60 мл. «КРКА» Дипромал: таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг. «Ай Си Эн Фармасьютикалз» Конвулекс: капсулы 150 мг, 300 мг и 500 мг; капли для приема внутрь 300 мг/мл во флаконах 100 мл; сироп для детей 50 мг/мл во флаконах 100 мл. «Ланнахер» Энкорат: таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг и 300 мг. «САН Фармасьютикал Индастриз»

Вальпроевая кислота Химическое описание Натрия 2-пропилвалерат; Натриевая соль вальпроевой кислоты. Белый мелкокристаллический порошок, легко растворим в воде и спирте. Фармакодинамика Повышает содержание ГАМК в ЦНС, в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. Улучшает психическое состояние и настроение больных. Фармакокинетика Всасывается в ЖКТ быстро и почти полностью. биодоступность составляет 100%. Cmax - через 1-4 ч после приема натощак, пища замедляет всасывание. Связь с белками плазмы - 80-95%, быстро метаболизируется. Биотрансформируется в печени, период полувыведения 10 ч. Около 70% экскретируется с мочой. Проникает через плацентарный барьер, попадает в грудное молоко. Показания к применению Эпилепсия: малые эпилептические припадки в юношеском возрасте, большие эпилептические припадки без фокальной симптоматики, эпилептические светочувствительные припадки, комбинированные большие и малые припадки, миоклонические и атонические приступы. Обусловленные эпилепсией изменения характера. Фебрильные судороги у детей, расстройства поведения, связанные с эпилепсией, детский тик. Режим дозирования Внутрь, во время еды, 2-3 раза в день. Начальная доза для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 10 мг/кг/сут, затем эту дозу постепенно повышают на 5-10 мг/кг в неделю. Максимальная доза - 30 мг/кг/сут (может быть увеличена при возможности организации контроля за концентрацией в плазме крови до 60 мг/кг/сут) . Взрослым назначают в начальной дозе по 0.3 г 2 раза в день, дозу постепенно увеличивают на 0.2 г/сут с 3-дневным интервалом до достижения клинического эффекта (обычно до 1-1.6 г/сут, иногда до 2.6 г/сут.) . Детям при массе тела более 20 кг начальная суточная доза составляет 0.3-0.4 г в 2 приема; ее постепенно увеличивают до достижения эффекта. Сироп (300 мг в 5 мл) : детям 1-3 года - 5-10 мл, 3-6 лет - 10-12.5 мл, 6-10 лет - 12.5-17.5 мл. Количество сиропа отмеряют дозировочной ложкой. В/в струйно назначают в дозе 400-800 мг или в/в капельно из расчета 25 мг/кг массы тела в течение 24, 36, 48 ч. При решении перейти на внутривенное введение после перорального применения, первое введение проводят в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь. Противопоказания Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, нарушения функции поджелудочной железы, острый и хронический гепатит, геморрагический диатез, беременность (первый триместр) , лактация. Взаимодействие Усиливает действие других противосудорожных средств, антидепрессантов, нейролептиков, алкоголя, увеличивает содержание барбитуратов в плазме крови. При совместном применении с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, клоназепамом снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови, усиливается гепатотоксичность. Сочетание с антикоагулянтами и производными ацетилсалициловой кислоты увеличивает торможение агрегации тромбоцитов. Особые указания При беременности назначение препарата нежелательно. При малых формах эпилепсии обычно ограничиваются назначением только вальпроевой кислоты, в других случаях возможна комбинация с другими противоэпилептическими средствами. Ослабляет концентрацию внимания у водителей автотранспорта. Во время лечения необходимо проведение контроля содержания печеночных трансаминаз, билирубина, тромбоцитов крови, состояния системы свертывания крови. Торговые названия препаратов с действующим веществом

Вальпроевая кислота (Valproic acid) - 2-пропилвалериановая кислота. Является противоэпилептическим средством широкого спектра действия, кроме того используется в терапии СМА. Применяют у взрослых и детей при разных видах эпилепсии: при различных формах генерализованных припадков — малых (абсансах, petit mal), больших (судорожных, grand mal) и полиморфных; при фокальных припадках (моторных, психомоторных и др.) . Препарат наиболее эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах. Принимают вальпроевую кислоту внутрь во время или сразу после еды. Начинают с приёма небольших доз, постепенно увеличивая их в течение 1—2 недель до достижения терапевтического эффекта; затем подбирают индивидуальную поддерживающую дозу. Суточная доза для взрослых составляет в начале лечения 0,3—0,6 г (1—2 таблетки) , затем её постепенно повышают до 0,9—1,5 г. Разовая доза 0,3—0,45 г. Высшая суточная доза 2,4 г. Дозу для детей подбирают индивидуально в зависимости от возраста, тяжести заболевания, терапевтического эффекта. Обычно суточная доза для детей составляет 20—50 мг на 1 кг массы тела, высшая суточная 60 мг/кг. Начинают лечение с 15 мг/кг, затем дозу повышают еженедельно на 5—10 мг/кг до достижения необходимого эффекта. Суточную дозу делят на 2—3 приёма. Детям удобно назначать препарат в виде жидкой лекарственной формы — сиропа ацедипрола 5 % (Sirupus Acediproli 5 %), содержащего в 1 мл 50 мг препарата. Необходимое количество сиропа отмеривают дозировочной ложкой с делениями 2 5 и 5 мл. Вальпроевую кислоту можно применять самостоятельно или в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При малых формах эпилепсии обычно ограничиваются применением только вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота оказывает не только противосудорожное (антиэпилептическое) действие. Она улучшает также психическое состояние и настроение больных. Показано наличие у вальпроевой кислоты транквилизирующего компонента, причём в отличие от других транквилизаторов она, уменьшая состояние страха, не оказывает сомнолентного, седативного и миорелаксантного действия. По экспериментальным данным, препарат обладает антиаритмической активностью, обусловленной, по-видимому, активацией центральной тормозной стресслимитирующей ГАМКергической системы, а также прямым кардиотропным действием. Возможные побочные явления: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, анорексия или повышение аппетита, сонливость, аллергические кожные реакции. Как правило, эти явления носят временный характер, могут быть ослаблены или устранены назначением препарата во время еды, постепенным увеличением доз, применением спазмолитиков, обволакивающих или антиаллергических средств. При длительном приёме больших доз вальпроевой кислоты возможно временное выпадение волос. Редкими, но наиболее серьёзными побочными реакциями на вальпроевую кислоту являются нарушение функций печени, поджелудочной железы и ухудшение свёртываемости крови. Гепатотоксический эффект более вероятен при совместном назначении вальпроевой кислоты с фенобарбиталом, дифенином, карбамазепином, клоназепамом. Для предупреждения перечисленных тяжёлых осложнений необходим тщательный контроль за функциями печени, поджелудочной железы, системы свёртывания крови. До лечения, при повышении доз, а также каждые 2 — 3 мес поддерживающего лечения определяют содержание в сыворотке крови печёночных ферментов, билирубина; производят подсчёт тромбоцитов. Особо тщательного контроля требуют больные, ранее перенёсшие заболевания печени и поджелудочной железы. Вальпроевая кислота может усиливать действие других противоэпилептических средств (фенитоина и др.) , антидепрессантов, антипсихотиков. Поэтому при необходимости следует снижать дозы этих препаратов. Антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота и вальпроевая кислота взаимно усиливают тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, что требует строгого контроля за свёртывающей системой крови при одновременном применении этих препаратов. Препарат может вызывать явления общег

Фармакологическое действие - противоэпилептическое, миорелаксирующее, седативное. Ингибируя ГАМК-трансферазу, повышает содержание в ЦНС гамма-аминомасляной кислоты, что и обусловливает снижение порога возбудимости и уровня судорожной готовности моторных зон головного мозга. При приеме внутрь диссоциирует до вальпроат-иона, который всасывается в плазму крови. Пища снижает скорость абсорбции. Cmax в плазме определяется через 1–4 ч. Терапевтическая концентрация в крови составляет 50–100 мкг/мл (может быть значительно выше или ниже, в зависимости от проницаемости ГЭБ у данного пациента) . Связывание с белками плазмы крови — около 90%. Метаболизируется в печени: большая часть глюкуронидируется, меньшая — окисляется с участием либо микросомальных ферментов, либо в митохондриях гепатоцитов (бета-окисление) . T1/2 колеблется от 6 до 16 ч и зависит в основном от активности микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты выводятся почками. Небольшое количество вальпроевой кислоты выделяется с молоком. ПрименениеРазличные формы генерализованных припадков: малые (абсансы) , большие (судорожные) и полиморфные; используется при фокальных припадках, детском тике. ПротивопоказанияГиперчувствительность, в т. ч. «семейная» (смерть близких родственников на фоне приема вальпроевой кислоты) , заболевания печени и поджелудочной железы (у части пациентов возможно значительное снижение метаболизма в печени) , геморрагический диатез, беременность (I триместр) , кормление грудью. Ограничения к применениюДетский возраст (одновременное назначение нескольких противосудорожных средств) , аплазия костного мозга, беременность (поздние сроки) . Применение при беременности и кормлении грудьюПротивопоказано в I триместре беременности. Возможно во II и III триместре беременности, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Побочные действияТошнота, рвота, диарея, боль в желудке, анорексия или повышение аппетита, нарушения функций печени, сонливость, тремор, парестезии, спутанность сознания, периферические отеки, кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения. При длительном приеме — временное выпадение волос. ВзаимодействиеЭффект усиливают другие противосудорожные, седативные и снотворные препараты. Диспептические расстройства развиваются реже на фоне спазмолитиков и обволакивающих средств. Алкоголь и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность поражения печени, антикоагулянты или ацетилсалициловая кислота — риск кровотечений. Способ применения и дозыВнутрь, во время или сразу после еды. Суточная доза для взрослых в начале лечения составляет 0,3–0,6 г, в течение 1–2 нед ее постепенно повышают до 0,9–1,5 г, разовая доза для взрослых — 0,3–0,45 г. Суточная доза для детей — 15–50 мг/кг (в начале — 15 мг/кг, затем постепенное повышение на 5–10 мг/кг в неделю) .

touch.otvet.mail.ru

Побочные и токсические эффекты вальпроевой кислоты типичные побочные эффекты

Таблица 4.7. Побочные и токсические эффекты вальпроевой кислоты

Типичные побочные эффекты

Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, потеря аппетита, изжога, диарея

Гематологические: тромбоцитопения, нарушение агрегации тромбоцитов

Печеночные: небольшое повышение активности трансаминаз

Неврологические: седация, тремор, атаксия

Другие: алопеция, увеличение массы тела

Менее распространенные побочные эффекты

Гематологические: кровоточивость

Метаболические: гипераммониемия

Неврологические: нарушение координации, «порхающий» тремор, ступор, кома, поведенческий автоматизм

Тяжелые идиосинкразические побочные эффекты

Гепатит / печеночная недостаточность

Панкреатит

Высыпания, включая экссудативную эритему

Гепатотоксичность

У 15-30% больных вальпроевая кислота вызывает обратимое бессимптомное повышение активности аспартат-трансаминазы и аланин-трансаминазы, которое служит сигналом для проведения мониторинга, но не для прекращения терапии. Наиболее выраженные нарушения лабораторных показателей отмечаются в течение первых 3 месяцев лечения. Изолированная гипераммониемия, которая может сопровождаться спутанностью сознания или летаргией, встречается редко. Печеночные анализы обычно улучшаются при уменьшении дозы. Описаны случаи летального токсического поражения печени при применении вальпроевой кислоты. За период с 1978 по 1984 годы было зарегистрировано 37 случаев токсического поражения печени со смертельным исходом. У всех больных, за исключением одного, имелись медицинские показания, помимо эпилепсии, для лечения которых назначалась вальпроевая кислота. Эти показания включали задержку умственного и общего развития, врожденные нарушения и другие неврологические заболевания. За период с 1985 по 1986 год доля летального токсического поражения печени составила 2,5 на 100 000 больных. У пациентов, принимающих вальпроевую кислоту как единственный противосудорожный препарат, доля летального токсического поражения печени составила 0,85 на 100 000 больных. За следующие 10 лет не было зарегистрировано ни одного случая токсического поражения печени со смертельным исходом у больных, употребляющих вальпроевую кислоту как единственный противосудорожный препарат. Проводились исследования по применению комбинированной терапии литием и вальпроевой кислотой при лечении психических заболеваний (не эпилепсии). Показано, что риск токсического поражения печени невысок, и несомненно ниже, чем риск для жизни вследствие биполярного расстройства. Небольшое повышение активности печеночных трансаминаз является обычной реакцией при терапии вальпроевой кислотой и не должно рассматриваться как симптом ухудшения функции печени. При выявлении значительной дисфункции печени или симптомов гепатита (общее недомогание, потеря аппетита, желтуха, боли в животе или отеки) необходимо немедленно прекратить прием препарата и провести тщательное обследование больного.

Нейротоксичность

Серьезной проблемой при терапии вальпроевой кислотой является седативный эффект, а самым распространенным и продолжительным неврологическим побочным эффектом — тремор рук. Как правило, этот побочный эффект уменьшается при снижении дозы. Описаны случаи, когда тремор устранялся β-адреноблокаторами, например пропранололом (так же как при терапии литием; см. главу 6). Однако β-адреноблокаторы сами по себе могут вызывать побочные эффекты ЦНС, включая депрессию. При использовании высоких доз вальпроевой кислоты может развиться атаксия. Редкие побочные эффекты — «порхающий» тремор, ступор, кома и поведенческий автоматизм.

Гематологическая токсичность

Вальпроевая кислота может вызвать тромбоцитопению или нарушение агрегации тромбоцитов, однако лишь изредка приводит к повышению кровоточивости. Этот эффект обычно наблюдается при приеме высоких доз препарата. Больным, принимающим вальпроевую кислоту, перед любым хирургическим вмешательством необходимо определять число тромбоцитов и время свертывания крови.

Другие идиосинкразические побочные эффекты

В течение первых 6 месяцев терапии может возникнуть геморрагический панкреатит. Этот побочный эффект возникает крайне редко, но может привести к летальному исходу. Другой редкий идиосинкразический побочный эффект — агранулоцитоз. Описаны также случаи высыпаний, включая экссудативную эритему. Есть опасение, что у женщин, принимающих вальпроевую кислоту, чаще возникает поликистоз яичников. Пока неясно, является ли применение вальпроевой кислоты причиной этого заболевания или только сопутствует другим факторам, таким как ожирение или эпилепсия. Требуется дальнейшее исследование этого явления.

Токсические эффекты, обусловленные передозировкой

Чрезмерное повышение концентрации вальпроата в плазме крови может возникать в результате лекарственных взаимодействий или преднамеренной передозировки препарата. При передозировке появляются характерные неврологические симптомы. Для лечения отравлений вальпроевой кислотой применяют гемодиализ. Случаи смертельного отравления возникают редко.

Лекарственные взаимодействия.

Вальпроевая кислота может участвовать в фармакодинамических взаимодействиях с другими психотропными препаратами, включая карбамазепин, литий и нейролептики. Эти взаимодействия проявляются совместным токсическим воздействием на центральную нервную систему. При комбинированном использовании психотропных препаратов всегда необходимо следить за возможным ухудшением психического состояния.

Вальпроевая кислота вступает также в фармакокинетические взаимодействия со многими препаратами. Она ингибирует окисление препаратов в печени, повышая тем самым концентрацию циклических антидепрессантов, а также СИОЗС, фенитоина, фенобарбитала и других препаратов. Вальпроевая кислота может также повышать концентрацию других лекарственных соединений, связанных с белками плазмы, и, наоборот, другие препараты, например аспирин, могут вытеснять вальпроевую кислоту из белковых комплексов и ускорять ее токсическое действие. Следовательно, если необходимо назначить другие лекарственные вещества, связывающиеся с белками плазмы, например варфарин, в начале комбинированной терапии следует вести внимательное наблюдение за больным.

Концентрация вальпроевой кислоты в крови может понижаться при использовании карбамазепина и других лекарственных веществ, индуцирующих микросомальные ферменты печени. Ингибиторы микросомальных ферментов печени, например СИОЗС, могут вызывать повышение концентрации вальпроевой кислоты.

Необходимо отметить, что вальпроевая кислота частично выделяется с мочой в форме кетометаболита, что иногда приводит к неправильной интерпретации теста на содержание кетоновых тел в моче.

Карбамазепин.

Карбамазепин (Финлепсин) — противосудорожный препарат иминостильбенового ряда, похожий по структуре на трициклический антидепрессант имипрамин. Обычно карбамазепин рассматривается как препарат первого выбора при лечении парциальной эпилепсии как с комплексной симптоматикой, так и без нее. Он также эффективен при первичной генерализованной эпилепсии. Карбамазепин является препаратом выбора при невралгии тройничного нерва и используется для купирования острой боли при различных невропатиях.

В нескольких работах, опубликованных по неврологии, было показано, что карбамазепин улучшает настроение у больных эпилепсией. Впервые карбамазепин был использован как основной препарат при лечении биполярного расстройства в Японии в начале 70-х годов. С тех пор было проведено множество исследований, в которых изучалось действие карбамазепина при маниях, хотя только несколько из них отличалось хорошо спланированным дизайном. Эффективность карбамазепина при лечении маниакальных состояний превышает плацебо. Остается неясным, насколько эффективен карбамазепин по сравнению с литием. Карбамазепин применяют при длительной профилактике биполярного расстройства, однако в целом его пригодность для этой цели достоверно не установлена. Кроме того, по некоторым данным, эффективность карбамазепина снижается при длительном применении. На основе небольших исследований и клинических наблюдений было сделано предположение, что карбамазепин может с успехом применяться при лечении биполярных больных, резистентных к терапии литием (т. е. у больных со смешанными аффективными состояниями, дисфорической манией и быстрой цикличностью). В настоящее время исследуется возможность применения карбамазепина при других психических заболеваниях, помимо биполярного расстройства.

Фармакология.

Для перорального применения карбамазепин выпускается в таблетках по 100, 200 и 400 мг, а также в форме суспензии (табл. 4.6). Препараты для парентерального введения не выпускаются. Карбамазепин всасывается медленно и с непостоянной скоростью. Максимальный уровень в крови обычно обнаруживается через 4-8 часов, но иногда позже. Более стабильная концентрация в плазме крови достигается при использовании пролонгированных форм. Карбамазепин плохо растворяется в жидких средах желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь 15-20% препарата в неизмененном виде выделяется с фекалиями. Влияние пищи на всасывание клинически незначимо. В крови от 65 до 80% препарата связывается с белками плазмы.

Для измерения концентрации препарата в плазме крови используют газово-жидкостную хроматографию, жидкостную хроматографию под давлением и иммунологические методы. Терапевтическая концентрация для лечения эпилепсии составляет 4-12 мкг/мл (основной диапазон 6-12 мкг/мл). Нижняя граница терапевтического диапазона соответствует концентрации, эффективной для лечения тонико-клонической эпилепсии, а верхняя граница — концентрации, эффективной при парциальной эпилепсии как с тонико-клоническими припадками, так и без них. По данным первых исследований, при биполярном расстройстве терапевтическая концентрация находится в диапазоне от 8 до 12 мкг/мл. Позже было показано, что эта зависимость не столь однозначна. При концентрации менее 4 мкг/мл достижение терапевтического эффекта маловероятно. Тем не менее многие врачи не рекомендуют использовать концентрацию карбамазепина в плазме крови для определения его эффективности при биполярном расстройстве.

Карбамазепин метаболизируется в печени. Его метаболит 10,11-эпоксид, концентрация которого может составлять 20% от концентрации исходного препарата, обладает противосудорожной активностью; наличие у него антиманиакальной активности не доказано. Период полувыведения карбамазепина при однократном приеме у здоровых добровольцев составляет от 18 до 55 часов. При повторном приеме препарата период полувыведения снижается до 5-20 часов (у пожилых дольше). Ускорение выведения препарата при повторном приеме связано с тем, что он вызывает индукцию цитохромов P450-печеночных ферментов, которые участвуют в его собственном метаболизме. Вследствие феномена аутоиндукции доза карбамазепина, которая ранее была эффективна, может стать недостаточной, поскольку в течение нескольких недель терапии концентрация в плазме крови понижается. Через 3-5 недель приема аутоиндукция обычно стабилизируется. Метаболизм карбамазепина и снижение его концентрации в плазме крови могут индуцировать и другие соединения, особенно противосудорожные препараты фенитоин, фенобарбитал и примидон.

Механизм действия.

Известно два механизма, которые могут объяснять противоэпилептическое действие карбамазепина. Открытие потенциал-зависимых натриевых каналов — это основной механизм передачи импульса в нервных клетках. После активации (открытия) эти каналы временно инактивируются (закрываются). Карбамазепин связывается с инактивированными натриевыми каналами и блокирует их последующую активацию. Таким образом, карбамазепин ингибирует повторное развитие потенциала действия. Карбамазепин действует в основном на натриевые каналы, расположенные в теле нейрона. Кроме того, карбамазепин блокирует пресинаптические натриевые каналы, подавляя тем самым деполяризацию пресинаптических окончаний в ответ на потенциал действия, распространяющийся по аксону. Отсутствие деполяризации в результате блокады натриевых каналов приводит к вторичному ингибированию потенциал-зависимых кальциевых каналов. В результате этого в пресинаптическом окончании прекращается вход ионов кальция и выброс нейромедиатора. Помимо лечения эпилепсии, этот механизм может вызывать множество нейрональных эффектов. Роль этого механизма в развитии аффективных расстройств неизвестна.

Разработано множество моделей эпилепсии на животных. В экспериментах по киндлингу (зажиганию) было показано, что карбамазепин является наиболее активным противосудорожным препаратом, предотвращающим развитие приступов. Нейрофизиологический феномен киндлинга подразумевает возникновение автономного очага судорожной активности при повторном воздействии подпороговых электрических импульсов. Эффективность карбамазепина в данной модели привела к порождению множества гипотез о том, что в развитии биполярного расстройства и других психических заболеваний могут принимать участие процессы киндлинга. В настоящее время нет убедительных фактов, подтверждающих роль киндлинга в развитии аффективных расстройств. Однако эта гипотеза позволила пересмотреть некоторые взгляды на течение психических заболеваний, фокусируя внимание на том, что у части больных со временем обострения могут становиться более частыми и автономными (менее связанными с внешними стимулами).

Показания.

Маниакальные состояния

Данные опубликованных исследований и клинической практики подтверждают, что карбамазепин (финлепсин) эффективен при лечении маниакальных эпизодов. Вместе с тем количество больных, исследованных двойным слепым плацебо-контролируемым методом, остается небольшим. Кроме того, многие исследования проводились при атипичных маниях. Хотя, по-видимому, карбамазепин эффективен для лечения маний, пока неясно, сравним ли он по эффективности с литием или вальпроатами.

В настоящее время эффективную дозу препарата подбирают эмпирически, постепенно увеличивая дозу и следя за достижением терапевтического эффекта и появлением побочных эффектов. При выраженной мании средняя эффективная доза составляет приблизительно 1000 мг/сутки (в диапазоне 200-1800 мг/сутки). После установления терапевтической дозы необходимо внимательно наблюдать за больным, так как через несколько недель карбамазепин может индуцировать свой собственный метаболизм и дозу придется увеличить. Терапевтическая концентрация карбамазепина при лечении биполярного расстройства не определена. Многие врачи руководствуются концентрацией, установленной для лечения эпилепсии.

При легких маниакальных эпизодах можно использовать монотерапию карбамазепином (финлепсином). При тяжелых маниях для достижения более быстрого эффекта карбамазепин обычно назначают вместе с антипсихотическим или бензодиазепиновым препаратом. Нейролептики назначают в дозах, эквивалентных дозе галоперидола 8-10 мг/сутки. Более высокие дозы повышают риск развития побочных явлений без значительного возрастания терапевтического эффекта. После исчезновения маниакальных симптомов прием нейролептиков следует постепенно прекратить и оставить монотерапию карбамазепином. При резистентности к литию и карбамазепину некоторые больные реагируют на комбинацию этих препаратов, принимаемых в полных терапевтических дозах. Наиболее убедительные доказательства такой комбинации получены при продолжительных исследованиях, проведенных по принципу «включен-выключен-включен». Однако в этих открытых исследованиях принимало участие небольшое число больных. Опубликованы также сообщения об успешном применении у некоторых больных с резистентными маниакальными состояниями комбинации карбамазепина и вальпроевой кислоты.

Профилактика биполярного расстройства

Опубликовано несколько исследований, в которых показано, что карбамазепин может быть эффективен при профилактике рецидивов биполярного расстройства. Вместе с тем число исследований, контролируемых плацебо и проведенных двойным слепым методом, недостаточно. Анализируя данные опубликованных исследований и клинической практики, можно заключить, что применение карбамазепина при длительной профилактике биполярного расстройства изучено хуже, чем его применение при маниакальных приступах. Например, в результате одного открытого исследования, проведенного у больных, резистентных к литию, было показано, что карбамазепин эффективен при профилактике биполярного расстройства в среднем в течение 20,2 месяцев: в одних случаях в виде монотерапии; в других в комбинации с литием (Stuppaeck et al., 1990). Ретроспективное исследование у больных, резистентных к литию, обнаружило, что карбамазепин становится относительно неэффективным после 3-4 лет применения (Frankenburg et al., 1988). Интерпретировать столь различные результаты трудно из-за серьезных методологических проблем, возникающих в каждой работе. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования, однако в настоящее время считается, что назначать карбамазепин для длительной профилактики (отдельно или в сочетании с литием) целесообразно только тем больным, которые принимали этот препарат при лечении маниакальной фазы. Эффективность карбамазепина или любого другого профилактического средства можно оценить только по прошествии достаточно долгого периода времени. Для этого необходимо сравнить частоту повторения приступов до применения карбамазепина и во время его применения. Этот показатель будет изменяться в зависимости от исходной частоты приступов у больного. Доза препарата для профилактики четко не установлена. Целесообразно использовать ту же дозировку, которая применялась при лечении маниакального эпизода. Уменьшать дозу следует только в случае возникновения побочных эффектов. Есть основания полагать, что карбамазепин более эффективен для профилактики маниакальных рецидивов по сравнению с депрессивными.

Биполярное расстройство с быстрой цикличностью

Литий менее эффективен при лечении биполярного расстройства с быстрой цикличностью (более трех эпизодов в год), чем при лечении типичного биполярного расстройства. Несмотря на отсутствие четких доказательств эффективности карбамазепина при длительной профилактике биполярного расстройства, есть основания считать, что при быстрой цикличности карбамазепин более эффективен, чем литий. Post et al. (1983) исследовали течение заболевания у семи резистентных к литию больных с быстрой цикличностью до и после применения карбамазепина. Больные принимали карбамазепин в течение 1,7 года. При этом общее количество рецидивов (маниакальных и депрессивных) снизилось с 16,4 до 5,6 в год. Важно отметить, что, хотя карбамазепин улучшает течение заболевания с быстрой цикличностью, он не подавляет все аффективные рецидивы. Чтобы оценить эффективность карбамазепина при лечении этой формы биполярного расстройства может потребоваться от 6 месяцев до года.

Депрессивные состояния

За исключением нескольких сообщений, нет данных об антидепрессивной активности карбамазепина. Так же как литий и вальпроаты, он может предотвращать развитие маниакальных приступов у больных, принимающих антидепрессанты.

Атипичные психозы: шизоаффективный психоз и шизофреноформное расстройство

Использование нормотимиков при шизоаффективном психозе и шизофреноформном расстройстве подробно обсуждалось в предшествующих разделах данной главы. Исходя из клинических данных, нормотимики, включая литий, вальпроевую кислоту и карбамазепин (финлепсин), могут применяться при лечении шизоаффективного психоза, особенно если имеются маниакальные симптомы, или шизофреноформного расстройства. Карбамазепин можно рекомендовать при шизоаффективном или шизофреноформном расстройстве у больных с резистентностью к литию или его непереносимостью.

Невропатическая боль

Боль может развиться в результате поражения периферических или центральных чувствительных волокон. Нарушение ноцицептивных механизмов сначала приводит к некоторому ослаблению восприятия болевых ощущений (гипалгезия), но через некоторое время развивается сильная невропатическая боль. Такие боли возникают после ампутации, разрыва нерва, хордотомии или периферической невропатии. Имеется несколько форм невропатических болей: фантомные лимбические боли, каузалгия, постгерпетическая невралгия и таламические боли.

Невропатическая боль может проявляться постоянным жжением или неспровоцированными пароксизмами стреляющей боли в нечувствительной области. Больные могут также жаловаться на дизестезию (например, покалывание, омертвение, пощипывание, мурашки и ощущение ползанья насекомых по коже). Кроме того, в этом участке раздражители средней силы могут вызывать сильную боль (гиперпатия) и даже при слабом раздражении могут возникать извращенные ощущения или сильная боль (аллодиния).

Карбамазепин (финлепсин) является препаратом выбора при невралгии тройничного нерва (тригеминальной невралгии) и связанном с нею синдроме, который проявляется по ходу языкоглоточного нерва. Оказывается, что в этом случае карбамазепин действует несколько эффективнее фенитоина, хотя последний тоже достаточно эффективен. Высокоэффективный бензодиазепин клоназепам также помогает. Карбамазепин (финлепсин) может также применяться при диабетической невропатии, рассеянном склерозе, постгерпетической невралгии и других болях, особенно если в них присутствует пароксизмальный, стреляющий компонент. Однако в последнем случае терапию обычно начинают с трициклических антидепрессантов (см. главу 3). Карбамазепин начинают принимать в малых дозах (например, по 100 мг два раза в сутки) и постепенно увеличивают дозу до тех пор, пока не наступит облегчение (обычно в диапазоне 400-800 мг/сутки).

Карбамазепин как детоксицирующий препарат

По данным открытых и контролируемых исследований, карбамазепин эффективен при лечении алкогольной абстиненции. У 86 больных с тяжелой алкогольной абстиненцией было проведено рандомизированное исследование с использованием двойного слепого подхода, которое показало, что карбамазепин, принимаемый по 800 мг/сутки, обладает таким же терапевтическим эффектом, как оксазепам, принимаемый по 120 мг/сутки. Различий в частоте побочных эффектов этих препаратов не наблюдалось (Malcom et al., 1989). Учитывая большой опыт изучения безопасности и эффективности бензодиазепинов, требуются дополнительные исследования, чтобы рекомендовать карбамазепин в качестве препарата выбора для детоксикации больных с этаноловой зависимостью.

Имеются также единичные сообщения об использовании карбамазепина по 200-800 мг/сутки при лечении синдрома отмены алпразолама или других бензодиазепинов. Хотя у некоторых больных такой подход может иметь успех, его эффективность не подтвердилась в ходе большого контролируемого исследования. Карбамазепин может также применяться для временного поддержания больного без бензодиазепинов. Было проведено исследование, в котором карбамазепин назначался по 400 мг за 1-2 недели до детоксикации, проводимой со скоростью 25% в неделю. После постепенного прекращения приема бензодиазепинов карбамазепин назначался в течение еще 14 дней (Schweizer et al., 1991).

Эпилептические припадки

Применение карбамазепина в качестве противосудорожного средства (табл. 4.8) подробно обсуждается в других публикациях. При лечении эпилепсии используется такой же режим приема и мониторинг побочных эффектов, как при лечении психических заболеваний.

Таблица 4.8. Применение карбамазепина при эпилепсии

Эффективен

Простые парциальные припадки

Сложные парциальные припадки

Большие эпилептические припадки

Смешанные припадки, включающие сложные парциальные, тонико-клонические или другие парциальные или генерализованные припадки

refdb.ru


Смотрите также

Серозометра: Лечение Народными Средствами

Серозометра: причины возникновения, симптомы и лечение Патологическое скопление в полости матки жидкости — серозометра, довольно серьезный симптом. Промедление… Подробнее...
Палец

Щелкающий Палец: Лечение Народными Средствами

Какие существуют способы избавления от щелкающих суставов Когда палец (или даже несколько) заклинивает во время сгибания или раздается непривычное щелканье, то… Подробнее...
Простатит

Затрудненное Мочеиспускание У Мужчин: Лечение Народными Средствами

Из-за чего возникает затрудненное мочеиспускание у мужчин Проблемы с мочеиспусканием у мужчин встречаются достаточно часто, причем даже в молодом возрасте, но… Подробнее...