Побочные действия метотрексата


Метотрексат побочные действия при длительном применении

Оглавление [Показать]

Ревматоидный артрит представляет собой недуг, который поражает не только суставы, пагубно влияет на внутренние органы и системы человека. Возникнуть заболевание может в любом возрасте, но чаще всего его диагностируют у женщин после 30 лет. Важно подобрать эффективный медикамент, который поможет справиться с патологией, замедлит дегенеративные процессы.

Для лечения ревматоидного артрита часто используют Метотрексат. Препарат разработан для устранения неприятных симптомов заболевания, используется самостоятельно и в комплексе с другими медикаментами схожего действия. Перед началом использования лекарственного продукта обязательно проконсультируйтесь с доктором, придерживайтесь инструкции.

  • Фармакологические свойства
  • Формы выпуска и состав препарата
  • Показания к использованию
  • Противопоказания
  • Возможные побочные эффекты
  • Как уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов
  • Инструкция по применению и дозировка
  • Лекарственное взаимодействие
  • Стоимость
  • Аналоги медикамента
  • Отзывы пациентов

Фармакологические свойства

Почему при ревматоидном артрите используют именно Метотрексат Эбеве? Медикамент назначается пациенту в качестве основного лекарства, если нет противопоказаний к его использованию. Дополнительно могут использовать Лефлонумид, Сульфасалазин и другие аналогичные препараты.

Базисные медикаменты действуют по-разному, медики рекомендуют периодически менять лекарственные продукты. Зачастую больному прописывают целый комплекс препаратов, которые в совокупности усиливают положительный эффект, благотворно влияют на состояние пациента.

Метотрексат оказывает следующие эффекты на организм пациента, что делает медикамент востребованным при ревматоидном артрите:

  • при заболевании в неправильном направлении работает иммунная система: лимфоциты атакуют не только болезнетворные б

Метотрексат — Википедия

Метотрексат — цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не обладающих заметной гематологической токсичностью. Благодаря этому метотрексат шире, чем другие цитостатики с иммуносупрессивной активностью, применяется в качестве подавляющего иммунитет препарата. Синтезирован в 1940-х годах сотрудником Лаборатории Ледерле (ныне часть «Pfizer») Йеллапрагадой Суббарао.

Действует в S-фазу клеточного цикла. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток.

В значительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50 %. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизменённом виде) и с желчью (менее 10 %). T1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз, апластическая анемия. Псориаз, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), ревматоидный артрит, ряд других аутоиммунных заболеваний в адекватных дозах. Инъекции метотрексата — приемлемая форма лечения больных с внематочной беременностью без признаков разрыва маточных труб, гемодинамической нестабильности и гемоперитонеума.

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, интралюмбально. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии. При лечении больных активной формой болезни Крона применяется в дозе 25 мг в\м 1 раз в неделю, что позволяет уменьшить дозу КС. В последующем, для поддержания ремиссии вводится по 15 мг в\м 1 раз в неделю.

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко — диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко — головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко — крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулёз.

Возможное изменение роста за определенное время.

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости назначения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в том числе в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесённой или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развёрнутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек — не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее, чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой. В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Метотрексат в форме таблеток, лиофилизированного порошка для инъекций и раствора для инъекций включён в Перечень ЖНВЛС.

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или её производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению периода его выведения, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что, в свою очередь, усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с котримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение её концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при первом прохождении через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3—4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введённый перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Метотрексат при ревматоидном артрите: как принимать и эффективность

В «золотой стандарт» терапии ревматоидного артрита входит лечение Метотрексатом. Лекарство относится к медленнодействующим средствам, эффект от которых наступает не ранее нескольких недель от начала применения. Метотрексат позволяет избежать развития деформации пораженных конечностей и инвалидности.

Содержание статьи:

Клинические испытания доказали эффективность препарата у восьмидесяти процентов пациентов, которым удалось достичь стойкой ремиссии ревматоидного артрита. Однако лекарство имеет большое количество побочных эффектов, риск возникновения которых возрастает с увеличением длительности приема. Поэтому назначение длительной терапии требует индивидуального подхода к каждому пациенту.

Механизм действия

Метотрексат представляет собой антиметаболит витамина В9 (фолиевой кислоты), обладает цитостатическими, иммунодепрессивными свойствами за счет блокировки синтеза ДНК. В результате подавляется клеточная пролиферация. К действию лекарства чувствительны опухолевые клетки, красный костный мозг (центр кроветворения), эмбрион, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

О фолиевой кислоте читайте в нашей статье — Применение фолиевой кислоты в лечении ревматоидного артрита.

Развитие ревматоидного артрита происходит при усиленной выработке аутоантител, которые оказывают повреждающее действие на суставы, внутренние органы. Действие препарата направлено на угнетение иммунной системы путем блокировки клеточного деления.

Метотрексат обеспечивает:

  1. Снижение выработки иммунных комплексов.
  2. Защиту соединительной ткани сустава.
  3. Купирование воспалительного процесса.

Проявляет наибольшую активность по отношению к быстро делящимся клеткам. Может применяться у детей при тяжелом течении и быстром прогрессировании болезни.

Дозировка

Лечебное действие препарат оказывает при длительном приеме больших доз. Начальная дозировка составляет 2,5-5 миллиграмм 1 раз в неделю. Затем в течение короткого периода (каждые две недели) рекомендуется ее увеличивать на 2,5 мг до уровня 25-30 миллиграмм в неделю. Однако для каждого пациента врач подбирает дозу индивидуально.

Проведенные клинические испытания доказывают, что только высокие дозы Метотрексата достоверно снижают интенсивность процессов деформации суставов. Однако лекарство оказывает токсическое действие на печень и почки.

Когда начинает действовать

Лекарственное средство относится к медленнодействующим, поэтому курс лечения продолжительный. В среднем максимальный эффект от приема пациенты отмечают по истечении нескольких месяцев. К плюсам препарата относится стойкое и продолжительное действие.

Эффективность

Статистические исследования показывают, что лечение ревматоидного артрита Метотрексатом эффективно в восьмидесяти процентах случаев (наступает стойкая ремиссия заболевания). При этом у многих пациентов сохраняется высокое качество жизни, профессиональные навыки.

Как долго пить

Длительность лечения определяется индивидуально ревматологом. Она зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, сопутствующих патологий, возраста пациента, переносимости.

Как принимать при ревматоидном артрите

Залогом успешного лечения ревматоидного артрита считается соблюдение периодичности при приеме лекарства.

Применяется следующая схема приема:

  1. Пациент выбирает день недели, в который он будет осуществлять прием средства (например, вторник).
  2. Прием Метотрексата осуществляется строго в выбранный день недели.
  3. Недельную дозу следует разделить на три равные части, интервал приема между ними должен составлять двенадцать часов.
  4. В случае пропуска приема лекарства в назначенный день запрещено удваивать назначенную дозу, принимать его в другой день. Это связано с высокой вероятностью развития нежелательных эффектов.

В день приема лекарства рекомендуется отказаться от антивоспалительных препаратов (Диклофенак, Мелоксикам, Целекоксиб, Нимесулид и другие нестероидные противовоспалительные средства). В последующие дни недели прием НПВС разрешен.

Как принимать: до еды или после

Ревматологи рекомендуют принимать лекарственное средство перед едой, так как пища оказывает влияние на всасывание Метотрексата в пищеварительном тракте.

Также можно принимать лекарство через один-два часа после еды.

Противопоказания

От лекарства следует отказаться при:

  • активно протекающих инфекциях;
  • наличии язвенного дефекта в полости рта;
  • язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • высоком уровне мочевой кислоты в крови.

Средство крайне редко используется у детей, так как вызывает задержку физического развития.

Алкоголь и гепатотоксичные препараты исключаются в период лечения Метотрексатом (при совместном действии их возрастают риски функциональных нарушений печени).

Осуществлять прием нескольких назначенных средств необходимо в строго назначенный день недели.

Меры предосторожности

При употреблении Метотрексата происходит угнетение иммунитета. Для профилактики риска инфекционных осложнений рекомендуется придерживаться нескольких правил:

  1. Тщательное соблюдение личной гигиены.
  2. Соблюдение правил приготовления пищи и температурного режима.
  3. Сведение к минимуму контактов с инфекционными больными (использование маски).
  4. Отказ от вакцинации против полиомиелита.

Метотрексат и фолиевая кислота

Действие лекарства направлено на активно делящиеся клетки, к их числу относятся эритроциты. Поэтому анемия является частым нежелательным эффектом при приеме лекарства.

Для профилактики анемии ревматологи назначают фолиевую кислоту. Рекомендовано осуществлять прием фолиевой кислоты на следующий день после употребления Метотрексата.

Нежелательные эффекты

В связи с угнетением клеточного деления Метотрексат относится к токсичным лекарственным средствам. Он оказывает пагубное влияние не только на патологически измененные клетки, но и на нормальные ткани организма. В первую очередь лекарство угнетает пролиферацию половых, кроветворных и эпителиальных клеток.

К наиболее часто встречающимся побочным эффектам относят:

  1. Поражение желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты, анорексии, множественных воспалительных процессов.
  2. Нарушение работы нервной системы, проявляющееся в виде энцефалопатии, спутанности сознания, раздражительности, судорожного синдрома.
  3. Развитие фиброза легочной ткани, что приводит к дыхательной недостаточности.
  4. Замедление созревания яйцеклеток, импотенцию.
  5. Возникновение кожного зуда, крапивницы, фурункулеза.
  6. Выпадение волос (алопеция).
  7. Панцитопению (снижение количества всех видов кровяных клеток).
  8. Инфекции, связанные с иммунодефицитом.

Мероприятия при возникновении побочных эффектов

Симптом Тактика лечения
Эрозии в полости рта Обработка слизистой ротовой полости бриллиантовой зеленью, аппликации солкосерила. Переход на внутримышечный способ введения. Увеличение профилактической дозы фолиевой кислоты
Рвота, тошнота Соблюдение щадящей диеты. Прием сорбентов (активированный уголь, Смекта). Переход на внутримышечное введение лекарства, повышение дозы фолиевой кислоты
Диарея, вздутие живота Уменьшение дозы препарата, увеличение промежутков между приемами. В некоторых случаях может потребоваться отмена средства на короткое время либо переход на парентеральное введение
Геморрагический энтероколит (присутствие крови в кале) Срочная отмена препарата. Необходима госпитализация пациента
Токсическое поражение печени (желтуха, в биохимическом анализе крови – повышение показателей билирубина, АлАТ, АсАТ) Срочная отмена препарата. Госпитализация пациента. Назначается строгая диета, курс гормонотерапии и гепатопротекторы (Эссенциале, Карсил и др.)
Анемия (снижение показателей эритроцитов и гемоглобина в крови)

50 лет применения метотрексата в ревматологии | Насонов Е.Л.

Для лечения воспалительных ревматологических заболеваний используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами, общими механизмами действия которых является способность подавлять развитие воспаления [1]. Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат (МТ), первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние годы МТ стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения не только ревматических, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человека [1, 2] (табл. 1).

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th2 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th3- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th2-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

“Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных явлений. Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5–10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных.

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

В последние годы появилось несколько сообщений о возможности интенсификации лечения МТ больных РА с очень высокой активностью болезни, тяжелыми системными проявлениями, рефрактерных к стандартным дозам МТ или другим базисным противоревматическим препаратам. Эффективность внутривенного введения высоких доз МТ при РА особенно убедительна в случаях торпидного течения заболевания и при ревматоидном васкулите. Вероятно, можно ожидать повышения эффективности пульс-терапии МТ при ее синхронизации с программным плазмаферезом, по аналогии с интенсивной терапией системной красной волчанки.

МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

 

 

 


Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Приложения к статье

инструкция по применению, классификация, статьи » Энцикломедия

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, которые имеют опыт применения химиотерапевтических средств.

Метотрексат следует принимать раз в неделю. В рецепте следует указать день приема.

Во время терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно детально проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер. Однако прием доз, превышающих 20 мг / нед, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорея во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, активности печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время терапии (в течение первых 6 месяцев - по крайней мере 1 раз в месяц, в дальнейшем - по крайней мере 1 раз в 3 месяца) проводить следующие исследования:

Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов . Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксических препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печени . Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае каких-либо отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени.

Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен.

Функциональные печеночные пробы . Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или путем определения уровня пропептида коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без факторов риска и больных с факторами риска, таких, злоупотреблявших алкоголем до начала лечения; в которых отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов имеющие заболевания печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени больные сахарным диабетом, ожирением; не имевших ранее контакт с гепатотоксичными препаратами или химическими веществами, проходили длительное лечение метотрексатом или получили его в суммарной дозе 1,5 г или более.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови.

Сообщалось о транзиторное повышение уровня трансаминаз (до 2-3 раз более верхнюю границу нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без крайней необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно нужно контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксических препаратами (в частности лефлуномидом).

Биопсия печени. Достаточных доказательств в поддержку проведения биопсии печени с целью контроля гепатотоксичности у пациентов с ревматологическими заболеваниями нет. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Если у пациентов наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, которые делают невозможным биопсию печени или в которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника, таким пациентам прием метотрексата следует прекратить.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают: злоупотребление алкоголем в анамнезе устойчивое увеличение количества ферментов печени анамнестическая гепатопатия, включающий хронический гепатит B или C; наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной ниже значимости): сахарный диабет ожирение; лечение гепатотоксичными препаратами или химиопрепаратами. Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда это предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови) пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза препаратов, которые вводятся сопутствующее, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)).

Функциональные почечные пробы и исследования мочи . Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек возможно повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими выведение метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется провести процедуры ощелачивания мочи и увеличение диуреза.

Исследование дыхательной системы . Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождается эозинофилией в крови, также сообщалось о летальных случаях. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, принадлежат одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациенты должны быть уведомлены о риске развития пневмонита и предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении у них устойчивого кашля или одышки. Для пациентов с симптомами поражения легких применения метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (в том числе флюорографическое исследование) с целью извлечения возможности инфекции. При подозрении на наличие заболевания легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без восстановления терапии метотрексатом. Легочные симптомы требуют проведения быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне любых доз.

Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis-carinii , могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия пневмонии Pneumocystis-carinii.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему , он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими лекарственными средствами.

До начала лечения метотрексатом следует устранить гидроторакс и асцит.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического действия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных случаев вследствие перфорации кишечника.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Применение детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

При лечении метотрексатом возможно возобновление дерматита, индуцированного облучением, и солнечных ожогов (ремиссия побочных эффектов). Во время УФ-облучения с одновременным применением метотрексата могут обостряться проявления псориаза.

После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в т.ч костного мозга снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга, и угнетение гематопоэтической функции костного мозга. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей.

В случае острого лимфобластного лейкоза, метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области слева (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкозных клеток).

Таблетки метотрексат «Эбеве» содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, язвенной болезнью, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и людей пожилого возраста.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела ( «третье пространство»), такие как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови длиннее.

С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимым сахарным диабетом и нарушении функции легких.

Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного повышение активности трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро прогрессирующими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует принять соответствующие поддерживающих и фармакологических мероприятий.

Серьезные, иногда с летальным исходом, кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях отмечались даже после разового или длительного приема метотрексата.

Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг / м 2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часов и продолжать контроль в случае необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.

А при лечении псориаза и псориазных артрита проводить контроль концентрации метотрексата необходимо в течение двух первых недель - один раз в неделю в течение следующего месяца - каждые две недели, затем - в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере один раз в месяц.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение метотрексата в период беременности противопоказано. Исследования показали тератогенное действие метотрексата (препарат вызывал гибель плода и / или врожденные пороки развития, особенно при применении в I триместре беременности), поэтому его не следует применять в период беременности. При применении препарата в ограниченной группы беременных женщин (42) отмечено увеличение частоты (1:14) пороков развития (краниальных, сердечно-сосудистых и дистальных). В случае отмены метотрексата к зачатию случаи отклонений от нормального течения беременности не зарегистрированы. До начала терапии препаратом следует наверное влечет возможность наличия беременности у женщин репродуктивного возраста с применением надлежащих мер (как тесты на беременность).

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом метотрексат «Эбеве». Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод. Учитывая возможную генотоксическое действие метотрексата всем женщинам, желающим забеременеть, рекомендуется обратиться за консультацией к специалистам по генетике при возможности перед лечением, а мужчинам - посоветоваться со специалистами о возможности консервации спермы до начала терапии.

Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может проявлять токсическое действие на новорожденных, лечения противопоказано в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата кормление следует прекратить до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Метотрексат оказывает слабая или умеренная неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость, спутанность сознания, сонливость способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в редких случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

МЕТОТРЕКСАТ раствор - инструкция по применению, состав, аналоги, форма выпуска, побочные эффекты, противопоказания

Действующее вещество

- метотрексат (methotrexate)

Состав и форма выпуска препарата

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.

1 мл
метотрексат динатрия 10.97 мг,
 что соответствует содержанию метотрексата 10 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 7 мг, натрия гидроксида раствор 1М - до рН 8.5±0.1, вода д/и - до 1 мл.

0.75 мл - шприцы (1) - упаковки контурные (1) - пачки картонные.
1 мл - шприцы (1) - упаковки контурные (1) - пачки картонные.
1.5 мл - шприцы (1) - упаковки контурные (1) - пачки картонные.
2 мл - шприцы (1) - упаковки контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов - антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Новости по теме

Фармакокинетика

В незначительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). T1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз.

Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности стандартной терапии).

Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Дозировка

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, интралюмбально. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Беременность и лактация

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

При нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Описание препарата МЕТОТРЕКСАТ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Метотрексат инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Methotrexate лиофилизат д/приготовления р-ра д/инфуз.: 1000 мг фл. или бутылки (55042)

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.


Смотрите также

Серозометра: Лечение Народными Средствами

Серозометра: причины возникновения, симптомы и лечение Патологическое скопление в полости матки жидкости — серозометра, довольно серьезный симптом. Промедление… Подробнее...
Палец

Щелкающий Палец: Лечение Народными Средствами

Какие существуют способы избавления от щелкающих суставов Когда палец (или даже несколько) заклинивает во время сгибания или раздается непривычное щелканье, то… Подробнее...
Простатит

Затрудненное Мочеиспускание У Мужчин: Лечение Народными Средствами

Из-за чего возникает затрудненное мочеиспускание у мужчин Проблемы с мочеиспусканием у мужчин встречаются достаточно часто, причем даже в молодом возрасте, но… Подробнее...